血必凈聯(lián)合血液濾過治療膿毒癥療效觀察

孫桂芹，賈 麗，李愛軍，王 鑫，李偉哲

(1. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001；2. 河北省館陶縣人民醫(yī)院，河北 館陶 057750)

膿毒癥是當(dāng)前臨床常見的急危重癥，為嚴(yán)重感染、休克、燒傷、手術(shù)后的并發(fā)癥，具有發(fā)病快、病死率高的特點，定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥大多是由于呼吸道、腹部、泌尿、血液等系統(tǒng)感染了細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲以及支原體等微生物后，機(jī)體的炎癥、免疫等系統(tǒng)與病原體相互作用，導(dǎo)致大量炎性遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，出現(xiàn)外周血管舒張、微循環(huán)低灌注，血管內(nèi)皮受損，通透性降低，有效循環(huán)血量重新分布，進(jìn)一步損傷自身組織和器官。其病情危重，發(fā)展迅速，如不及時治療，容易導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克和多臟器功能障礙(MODS)。近年來，雖然對其病理生理、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不斷深入，臨床治療監(jiān)測手段進(jìn)一步提高，但其發(fā)病率和病死率仍居高不下。血必凈和連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)常用于清除炎性遞質(zhì)及MODS的治療，但該治療方法對膿毒癥患者的臨床療效尚不明確。本研究選取2010年1月—2016年12月在邯鄲市中心醫(yī)院急診科救治的180例膿毒癥患者，采用隨機(jī)、對照的研究方法探討了血必凈和CVVH等不同治療措施對膿毒癥患者的臨床療效和作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇邯鄲市中心醫(yī)院上述期間收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者180例作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①滿足歐洲危重病醫(yī)學(xué)會和美國重癥醫(yī)學(xué)會2016年發(fā)布的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75周歲；③入院后，治療時間>24 h；④T<36 ℃或T>38 ℃，心率>90次/min，呼吸頻率>20次/min或p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤WBC>12.00×109L-1；⑥感染患者，序貫器官衰竭評分(SOFA)≥2分；⑦膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)充分的液體復(fù)蘇后仍不能維持血壓，需使用血管活性藥物維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg, 血清乳酸水平>2 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有免疫系統(tǒng)疾病者；②存在免疫缺陷導(dǎo)致的感染以及惡性腫瘤者；③在2個月內(nèi)使用過免疫抑制劑、激素者；④入院72 h內(nèi)死亡者；⑤有血必凈過敏史者；⑥明確表達(dá)不同意參加該研究項目者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，研究的目的和意義告知家屬及患者，并征求同意，簽署書面知情同意書。將研究對象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組、血必凈組和綜合治療組。常規(guī)治療組60例，男33例，女27例，年齡36～71(59.8±7.4)歲，既往有糖尿病病史18例、高血壓病史23例、慢性腎功能不全病史14例；血必凈組60例，男35例，女25例，年齡30～73(57.6±6.5)歲，既往有糖尿病病史20例、高血壓病史21例、慢性腎功能不全病史16例；綜合治療組60例，男29例，女31例，年齡25～74(60.7±7.6)歲，既往有糖尿病病史22例、高血壓病史25例、慢性腎功能不全病史14例。2組性別、年齡、既往病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 各組患者入院后按照2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)/危重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(SCCM)、歐洲重癥協(xié)會(ESICM)頒布的膿毒癥治療指南和2016年膿毒癥3.0指南要求，均給予常規(guī)治療：首先給患者留置中心靜脈導(dǎo)管，進(jìn)行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT),在最初6 h內(nèi)達(dá)到以下目標(biāo)：①中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg;②平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg;③尿量≥0.5 mL/(kg·h);④上腔靜脈混合血氧飽和度[Scv(O2)]≥0.7[2]。同時進(jìn)行抗感染和營養(yǎng)支持等治療。血必凈組：在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予血必凈(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040033)100 mL+0.9%NaCl 100 mL靜脈滴注，在40 min內(nèi)滴完，2次/d。綜合治療組：在常規(guī)治療及血必凈治療的基礎(chǔ)上，在股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管(美國箭牌愛諾CS-24301-E中心靜脈導(dǎo)管)，采用瑞典金寶Grmbro Prismaflex血濾機(jī)進(jìn)行CVVH治療，配套使用NA69-ST(帶負(fù)電荷100 mv的膜材)血濾器及相應(yīng)管路，血濾時間是8～115(68.45±5.01)h，采用前置換方法，置換液配方為邯鄲市中心醫(yī)院配方：A液為0.9% NaCl 3 000 mL、5%葡萄糖1 000 mL、10%葡萄糖酸鈣35～40 mL、10%KCl 8～10 mL和25%MgSO43.2 mL；B液為5%NaHCO3250 mL，另一液路輸入。根據(jù)患者血電解質(zhì)濃度適當(dāng)調(diào)整配方。置換液流量35～50 mL/(kg·h)，血液流速為170～230 mL/h,由患者體內(nèi)的液體負(fù)荷決定超濾量。有11例患者因凝血指標(biāo)異常，對其進(jìn)行無肝素血濾，其余患者均使用普通肝素抗凝。首先用0.9%NaCl 2 500～3 500 mL加普通肝素(5～10 IU/kg)預(yù)沖血濾機(jī)30 min，然后給予肝素負(fù)荷量3 000～4 000 IU，繼之以維持量7～10 IU/(kg·h)持續(xù)輸入。在上述治療過程中，監(jiān)測部分活化凝血酶時間APTT，隨時調(diào)整肝素維持量。

1.3觀察指標(biāo) 各組患者入院治療前及治療72 h后分別抽取上肢靜脈血液10 mL，在4 ℃下，3 000 r/min的離心機(jī)中離心20～30 min，取上清液1.5 mL，吸入清潔干燥的EP管內(nèi)，然后保存于-80 ℃低溫冰箱。根據(jù)治療前及治療72 h后的最差指標(biāo)計算出急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)和序貫器官功能衰竭評分(SOFA)用以評價病情的嚴(yán)重程度及臟器功能損傷情況。使用美國貝克曼庫爾克Synchron CX5全自動生化分析儀檢測肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)]、腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。白細(xì)胞總數(shù)(WBC)檢測由邯鄲市中心醫(yī)院檢驗科完成。采用免疫化學(xué)發(fā)光法(雙抗體夾心法)測定降鈣素原(PCT)，微量注射器吸取20 μL血清注入德國西門子ADVIA Centaur 240檢測系統(tǒng)，2～4 h出結(jié)果。C反應(yīng)蛋白(CRP)的測定采用免疫比濁法(試劑和儀器購自德國Brahms公司)。血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)采用酶聯(lián)免疫吸附劑測量法(ELISA)檢測，試劑盒由美國Novatein Bilsciences公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按照說明書在常溫(20～25 ℃)的環(huán)境下操作。

2 結(jié) 果

2.13組治療前及治療72 h后病情嚴(yán)重程度比較治療后3組APACHEⅡ、SOFA評分均較治療前降低(P均<0.05)，且血必凈組APACHEⅡ、SOFA評分改善較常規(guī)治療組更顯著(P均<0.05)，綜合治療組APACHEⅡ、SOFA評分改善較常規(guī)治療組和血必凈組更顯著(P均<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后病情嚴(yán)重程度及臟器功能評分比較分)

2.23組治療前及治療72 h后炎癥指標(biāo)比較 治療后3組血液中WBC、CRP、PCT含量均較治療前明顯下降(P均<0.05)，血必凈組WBC、CRP、PCT的改善較常規(guī)治療組更加明顯(P均<0.05)；綜合治療組WBC、CRP、PCT較常規(guī)治療組及血必凈組下降更加顯著(P均<0.05)。見表2。

2.33組治療前及治療72 h后肝、腎功能指標(biāo)比較3組治療后肝、腎功能指標(biāo)均較治療前下降(P均<0.05)，血必凈組上述各項指標(biāo)的改善較常規(guī)治療組顯著(P均<0.05)，聯(lián)合治療組以上指標(biāo)與常規(guī)治療組及血必凈組比較恢復(fù)更加顯著(P均<0.05)。見表3。

表2 3組治療前后炎性指標(biāo)比較

表3 3組治療前后炎性指標(biāo)比較

2.43組治療前及治療72 h后血清中TNF-α、IL-8含量比較 治療后3組血清中TNF-α、IL-8含量均較治療前下降(P均<0.05)，血必凈組血清中TNF-α和IL-8含量較常規(guī)治療組顯著下降(P均<0.05)，聯(lián)合治療組血清中TNF-α和IL-8含量改善較常規(guī)治療組及血必凈組下降更顯著(P均<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后炎性因子水平比較

3 討 論

膿毒癥是危害人類健康的公共衛(wèi)生問題，其本質(zhì)是機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)(SIRS)和抗炎反應(yīng)相互作用的結(jié)果。機(jī)體由于感染或者組織損傷引起炎癥系統(tǒng)的激活，大量促炎遞質(zhì)和抗炎遞質(zhì)釋放，炎性反應(yīng)失控，使組織器官功能損傷。這些遞質(zhì)以瀑布式級連反應(yīng)的方式激活、以正負(fù)反饋進(jìn)行調(diào)控、以自分泌、旁分泌的形式分布在局部或全身，動物及臨床實驗證實，膿毒癥的病理過程是十分復(fù)雜的，與氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控、肝臟、腎臟、免疫等多系統(tǒng)功能損傷密切相關(guān)[3]。因此，預(yù)防及治療膿毒癥的關(guān)鍵是阻斷產(chǎn)生炎癥遞質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，降低體內(nèi)的炎癥遞質(zhì)含量。

膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)、持續(xù)的過程，目前臨床上多采用APACHEⅡ、SOFA評分并結(jié)合WBC、CRP、PCT來評價膿毒癥患者的病情輕重和愈后。APACHEⅡ是臨床上評估危重患者病情及預(yù)后的常用工具，它是通過量化患者年齡、急性生理狀況、慢性健康狀況三方面，對患者進(jìn)行綜合評價，病情危重度與得分成正相關(guān)，為臨床快速分級和研究分層提供了量化指標(biāo)。SOFA評分在上世紀(jì)70年代由Marshall等制定提出，80年代用于多臟器功能衰竭的評分。SOFA評分系統(tǒng)不是用來預(yù)測結(jié)果，而是描述MODS的發(fā)生、發(fā)展的過程，并具有客觀簡單易行、動態(tài)持續(xù)監(jiān)測、容易獲得以及無創(chuàng)可靠等優(yōu)點，其分值越高，患者病情越重。WBC、CRP、PCT是臨床上評價炎癥的常用指標(biāo)。WBC反映感染灶的范圍及其嚴(yán)重程度，患者對病原微生物的反應(yīng)能力。CRP是由肝臟合成的急性期時相蛋白，在機(jī)體遭受感染和組織損傷等應(yīng)激反應(yīng)時急劇、快速的升高。已有研究表明，CRP在膿毒癥的診斷中具有極其重要的應(yīng)用價值，病情越重，其在血液中的含量也越高[4]。在嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者血漿中PCT濃度大幅上升，而在慢性炎癥、局部感染、病毒感染和自身免疫排斥反應(yīng)PCT濃度不增加[5]，因此不僅把PCT當(dāng)做膿毒癥診斷的標(biāo)志物，還是判斷患者病情輕重程度的指標(biāo)。PCT一般在機(jī)體感染后2～4 h開始上升，16～24 h達(dá)到頂峰，可持續(xù)至數(shù)周。

當(dāng)嚴(yán)重感染時可以導(dǎo)致免疫反應(yīng)，對該免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的就是機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-8，這些促炎細(xì)胞因子的大量釋放可以誘導(dǎo)過度的SIRS，損傷機(jī)體的自身細(xì)胞，引起多臟器功能障礙。TNF-α是目前已知在炎癥中出現(xiàn)最早的促炎因子，由單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可以誘發(fā)細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生IL-8以及其他炎癥遞質(zhì)。目前一般認(rèn)為，TNF-α在膿毒癥激發(fā)的炎癥因子瀑布反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[6]。IL-8屬于趨化性細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中，主要介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的聚集、黏附和活化，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，溶酶體酶釋放，促進(jìn)其脫顆粒，呼吸爆發(fā)，大量生物活性物質(zhì)的產(chǎn)生[7]。

由于膿毒癥治療費用昂貴，病死率高，國內(nèi)外相繼出版了膿毒癥及膿毒癥休克治療指南，其內(nèi)容包括早期目標(biāo)導(dǎo)向治療、液體復(fù)蘇、抗生素的應(yīng)用、血管活性藥物的應(yīng)用、激素應(yīng)用、控制血糖等，但遺憾的是收效甚微，病死率居高不下。抗炎癥遞質(zhì)藥物，如IL-1受體拮抗劑、抗TNF單抗等雖然可以提高實驗動物的存活率，改善其預(yù)后，但在臨床研究中相繼失敗，有的甚至產(chǎn)生很大的不良反應(yīng)。究其原因，是機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生炎癥遞質(zhì)的免疫反應(yīng)的復(fù)雜性與缺乏免疫調(diào)節(jié)治療等息息相關(guān)。

血必凈注射液是從當(dāng)歸、丹參、赤芍、紅花、川芎等中草藥中提取的一種中藥制劑，阿魏酸、紅花黃色素、芍藥苷、丹參素、原兒茶醛等為主要的有效成分。大量的基礎(chǔ)實驗和臨床研究證明，阿魏酸可以促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫[8]。川芎嗪可以使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，使血管擴(kuò)張。丹參可抑制血小板的黏附和聚集，改善微循環(huán)。赤芍在炎性反應(yīng)中，可改善局部的血液循環(huán)，降低毛細(xì)血管的通透性，減少滲出，促進(jìn)炎癥局限?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，血必凈注射液可有效地抑制炎癥瀑布樣反應(yīng)，阻止炎性遞質(zhì)的釋放，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)過高或過低的免疫應(yīng)答，避免應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷，保護(hù)和修復(fù)受損的臟器功能[9]。袁偉燕等[10]證實，血必凈通過調(diào)節(jié)促炎、抗炎反應(yīng)的平衡，顯著延長膿毒癥大鼠的生存時間，提高生存率，明顯改善了動物的預(yù)后。循證醫(yī)學(xué)研究表明，血必凈大量應(yīng)用于膿毒癥患者，可減輕炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)臟器功能衰竭，降低病死率，療效顯著[11]。本研究結(jié)果表明，膿毒癥患者APACHEⅡ、SOFA評分以及WBC、CRP、PCT明顯升高，肝、腎功能損傷嚴(yán)重，血漿中炎性因子TNF-α和IL-8高表達(dá)，各組治療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義，在治療72 h后上述指標(biāo)均顯著下降，且血必凈組和綜合治療組較常規(guī)治療組下降更顯著。

在過去的20年間，CVVH在急危重癥救治領(lǐng)域取得了重大進(jìn)步。因其具有清除機(jī)體內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)物和炎癥因子、促進(jìn)臟器功能恢復(fù)等優(yōu)勢，被廣泛用于膿毒癥的支持治療[12]。除此之外，CVVH的優(yōu)勢還在于它對尿素氮、肌酐等中、小分子代謝產(chǎn)物的清除，以及精細(xì)調(diào)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境，糾正水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，穩(wěn)定血流動力學(xué)，連續(xù)、緩慢地清除水分，改善膿毒癥患者的臟器功能損傷及預(yù)后。在本次研究中，患者經(jīng)血必凈聯(lián)合CVVH治療72 h后，AST、ALT、TBil、DBil、BUN、Cr均明顯好轉(zhuǎn)，臟器損傷改善明顯，血漿中TNF-α和IL-8含量降低，有效抑制了炎性因子升高的趨勢，與常規(guī)治療組、血必凈組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。由此推測，有效的聯(lián)合治療可能與以下因素有關(guān)：①抑制過度的炎性反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)促炎和抗炎反應(yīng)的平衡，阻止對組織器官的損傷。②通過清除炎癥遞質(zhì)，改善單核細(xì)胞的抗原呈遞功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，使抗炎因子低表達(dá)，重建機(jī)體免疫平衡內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

綜上所述, 血必凈聯(lián)合血液濾過充分體現(xiàn)了對膿毒癥患者多層次、多中心、多靶點的治療策略，其不僅改善了患者的血液微循環(huán)、減輕炎性因子對臟器所造成的損害，而且對器官功能起到支持作用，從而改善膿毒癥患者的病情及預(yù)后，而且不良反應(yīng)少，在臨床上具有推廣應(yīng)用價值。