骨骼肌肥大的生物學(xué)機(jī)制與誘導(dǎo)策略研究進(jìn)展

劉曉光 陳佩杰 肖衛(wèi)華

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

1 前言

骨骼肌收縮產(chǎn)生的力是人體運(yùn)動(dòng)的主要?jiǎng)恿Γ∪馐湛s牽拉骨骼繞關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)人體在空間的位移。肌肉橫斷面積是決定肌肉力量的生理基礎(chǔ)，增加肌肉質(zhì)量是力量型運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目（如：拳擊、舉重、摔跤、柔道、橄欖球等）運(yùn)動(dòng)員艱苦訓(xùn)練的重要目標(biāo)。同時(shí)，骨骼肌肥大對(duì)健美類運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目也至關(guān)重要，因評(píng)審者主要根據(jù)其肌肉發(fā)達(dá)程度進(jìn)行評(píng)定。此外，骨骼肌肥大也是許多健身愛好者的追求，他們希望最大限度地發(fā)展自己的體型。不僅如此，骨骼肌還是重要的內(nèi)分泌器官，與人體的新陳代謝密切相關(guān)，骨骼肌肥大除可提高人體的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)外，還能減少疾病和損傷的發(fā)生、提高生活質(zhì)量。

國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)骨骼肌肥大的研究多集中在單個(gè)細(xì)胞因子或基因?qū)趋兰》蚀蟮淖饔肹1-3]，對(duì)骨骼肌肥大的深層機(jī)制研究仍顯不足。從近幾年國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道看，除了我們所熟知的肌衛(wèi)星細(xì)胞、蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)骨骼肌肥大過(guò)程外，還有多種肌源性祖細(xì)胞[4]、核糖體[5]、基質(zhì)金屬蛋白酶[6]、鈣調(diào)磷酸酶[7]、miRNAs[8]、聯(lián)絲蛋白[9]和辣椒素[10]等參與骨骼肌肥大過(guò)程。此外，抗阻訓(xùn)練結(jié)合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充是誘導(dǎo)骨骼肌肥大、增強(qiáng)肌肉力量的最常用方法，這一方法已在我國(guó)訓(xùn)練學(xué)界得到廣泛應(yīng)用。而最新研究發(fā)現(xiàn)，除了上述方法外，有氧運(yùn)動(dòng)[11]、有氧結(jié)合抗阻訓(xùn)練[12]、血流限制訓(xùn)練[13]等均可促進(jìn)骨骼肌肥大、增強(qiáng)肌肉力量，且此類方法適用人群更廣，對(duì)機(jī)體造成損傷的可能性更小。因此，為了加深我們對(duì)骨骼肌肥大機(jī)制的認(rèn)識(shí)，了解誘導(dǎo)骨骼肌肥大的最新方法，本文對(duì)近些年的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)和梳理，為專業(yè)運(yùn)動(dòng)員與健身人群促進(jìn)骨骼肌肥大提供理論基礎(chǔ)及應(yīng)用參考。

2 骨骼肌肥大的發(fā)生

骨骼肌肥大時(shí)肌纖維增粗、肌肉質(zhì)量增加，而肌纖維數(shù)量基本不變[14,15]。骨骼肌肥大的發(fā)生過(guò)程與骨骼肌微損傷后的修復(fù)過(guò)程相似，肌衛(wèi)星細(xì)胞及一些肌源性祖細(xì)胞激活，然后增殖、分化，與現(xiàn)存肌纖維融合[16]。此外，在各種外部和內(nèi)部刺激下，細(xì)胞外基質(zhì)重塑，骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝和分解代謝加強(qiáng)，但合成代謝遠(yuǎn)強(qiáng)于分解代謝，使蛋白質(zhì)凈合成增加，肌纖維增粗、肌肉質(zhì)量增加、骨骼肌肥大[17-19]。

3 骨骼肌肥大的生物學(xué)機(jī)制

骨骼肌由異質(zhì)性肌纖維組成，根據(jù)其組成，骨骼肌可分為快肌纖維為主型（如脛骨前?。⒙±w維為主型（如比目魚?。┖涂炻』旌闲停ㄈ缰杭。6,20]。從肥大的機(jī)制上看，肌源性祖細(xì)胞、核糖體、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、miRNA和肌肉生成抑制素等均參與了快肌纖維和慢肌纖維的肥大；此外，慢肌纖維肥大過(guò)程中，鈣調(diào)磷酸酶也可能發(fā)揮了重要作用。

3.1 肌源性祖細(xì)胞與骨骼肌肥大

肌衛(wèi)星細(xì)胞是一種肌源性前體細(xì)胞，存在于肌細(xì)胞膜與基底膜之間[28]。在正常情況下，肌衛(wèi)星細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，但當(dāng)骨骼肌進(jìn)行較大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌衛(wèi)星細(xì)胞可被激活。肌衛(wèi)星細(xì)胞激活后，可增殖、分化，與現(xiàn)有肌纖維融合，以促進(jìn)骨骼肌再生和負(fù)荷誘導(dǎo)的骨骼肌肥大[21,22]。

有多個(gè)研究關(guān)注肌衛(wèi)星細(xì)胞在骨骼肌肥大中的作用。如Egner等[23]通過(guò)外源性給藥三苯氧胺選擇性敲除Pax7肌衛(wèi)星細(xì)胞，然后通過(guò)外科手術(shù)切除趾肌的協(xié)同肌，建立超負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大模型，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠在超負(fù)荷誘導(dǎo)后趾肌和趾長(zhǎng)伸肌（混合型肌纖維，包含慢肌纖維和快肌纖維）均顯著性肥大，而肌衛(wèi)星細(xì)胞敲除小鼠骨骼肌則無(wú)顯著變化；大負(fù)荷訓(xùn)練可通過(guò)募集肌衛(wèi)星細(xì)胞增加肌細(xì)胞核數(shù)量促進(jìn)骨骼肌肥大[24]；敲除骨骼肌祖細(xì)胞特異性融合蛋白，可顯著抑制超負(fù)荷誘導(dǎo)的骨骼?。ㄖ杭。┓蚀蟛殡SAkt和p70核蛋白S6激酶（p70 ribosomal S6 kinase，p70S6K）磷酸化水平下降[25]；敲除骨骼肌血清應(yīng)答反應(yīng)因子（serum response factor，srf）可抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖和向肌纖維融合，抑制超負(fù)荷誘導(dǎo)的骨骼肌肥大[14,26]。以上結(jié)果提示，肌衛(wèi)星細(xì)胞在負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼?。ò±w維和快肌纖維）肥大中發(fā)揮了重要作用。

除肌衛(wèi)星細(xì)胞外，還有多種骨骼肌源性祖細(xì)胞參與負(fù)荷誘導(dǎo)的骨骼肌肥大。血小板源性生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptors，PDGFR）α和β，分別是骨骼肌中FAP（fibroadipogenic progenitor cells/fibroblasts）細(xì)胞和周細(xì)胞的標(biāo)志物[4]。在手術(shù)切除腓腸肌和比目魚肌跟腱制造小鼠趾肌肥大模型中，外源性給藥PDGFR抑制劑，發(fā)現(xiàn)PDGFR抑制劑處理組與對(duì)照組相比顯著抑制了骨骼肌肥大，且Akt和p70s6k磷酸化水平較低[4]。此外，在向心和離心抗阻訓(xùn)練后，人類骨骼肌中PDGFRα陽(yáng)性細(xì)胞增殖顯著增加[27]。這些結(jié)果提示，除肌衛(wèi)星細(xì)胞外，F(xiàn)AP和周細(xì)胞等肌源性祖細(xì)胞也可能參與了負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大的過(guò)程。但骨骼肌肥大過(guò)程中，上述肌源性祖細(xì)胞通過(guò)何種方式參與骨骼肌肥大仍不清楚，還需進(jìn)一步探究。

3.2 核糖體合成與骨骼肌肥大

骨骼肌蛋白質(zhì)合成速率高于降解速率時(shí)，骨骼肌出現(xiàn)肥大。而決定蛋白質(zhì)合成速率的一個(gè)主要因素是核糖體的量及其翻譯能力[28]。核糖體是決定翻譯能力的主要因素[5]。大量動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明，骨骼肌肥大過(guò)程中核糖體合成增加[5,29,30]。如Figueiredo等[29]發(fā)現(xiàn)，14名年輕男性在進(jìn)行8周抗阻訓(xùn)練后，骨骼肌明顯肥大，mTOR信號(hào)通路激活，核糖體合成顯著增加。此外，有研究認(rèn)為超負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大過(guò)程中核糖體合成增加可能與肌肉所受負(fù)荷強(qiáng)度有關(guān)[28]。他們用一個(gè)改良的協(xié)同肌切除模型誘導(dǎo)骨骼肌肥大，通過(guò)不同程度地切除協(xié)同肌使趾肌接受不同的負(fù)荷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著負(fù)荷量增加，骨骼肌肥大程度增加，18S和28S核糖體RNA（rRNA）含量隨負(fù)荷量的增加而表達(dá)增加，且rRNA含量與肌肉質(zhì)量增加程強(qiáng)相關(guān)性。同時(shí)，進(jìn)一步的研究表明，骨骼肌肥大過(guò)程中核糖體的合成受Wnt和mTOR信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)[31]。

3.3 mTOR與骨骼肌肥大

mTOR是一種保守的蛋白激酶，在骨骼肌肥大中起至關(guān)重要的作用。mTOR有兩種復(fù)合物，復(fù)合物1（mTORC1）和復(fù)合物2（mTORC2）。mTORC1主要包括mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白，mTORC2主要包括雷帕霉素非敏感組分。其中，mTORC1對(duì)雷帕霉素敏感，參與指導(dǎo)骨骼肌肥大過(guò)程中的蛋白質(zhì)合成[19]。通過(guò)藥物抑制mTORC1，可顯著抑制負(fù)荷誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成及骨骼?。ò旒±w維和慢肌纖維）肥大反應(yīng)[19,32]，而上調(diào)mTORC1活性則可促進(jìn)骨骼肌肥大[19]。對(duì)其機(jī)制的研究表明，mTORC1可調(diào)控下游核糖體蛋白p70s6k和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（eIF4E-binding protein 1，4E-BP1），進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大[33]。mTOR作為蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路中的一個(gè)靶點(diǎn)，受多種上游信號(hào)分子的調(diào)節(jié)。如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factors-1，IGF-1）可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt激活mTOR，促使骨骼肌發(fā)生肥大[19,34]。此外，mTOR還可被其他因子活化，如磷脂酸（phosphatidic acid，PA）可直接與mTOR結(jié)合從而促進(jìn)其激活[19]。通過(guò)外源性補(bǔ)充或轉(zhuǎn)基因技術(shù)提高PA合成酶活性，促進(jìn)PA的生成，可使mTOR活性增加，蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)，骨骼肌發(fā)生肥大[19,33,35]。因此，mTOR在骨骼肌肥大過(guò)程的調(diào)控中起橋梁作用，既可接受上游其他信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可作用于自身下游信號(hào)，參與調(diào)控骨骼肌肥大過(guò)程。

3.4 鈣調(diào)磷酸酶與骨骼肌肥大

骨骼肌中鈣離子作為第二信使，可對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)與適應(yīng)。機(jī)體內(nèi)鈣離子水平提高將激活鈣調(diào)磷酸酶，而鈣調(diào)磷酸酶作為一種調(diào)節(jié)激酶，具有重要的生物學(xué)功能。

離體實(shí)驗(yàn)表明，鈣調(diào)磷酸酶參與了骨骼肌肥大的調(diào)控。如用IGF-1或胰島素干預(yù)C2C12成肌細(xì)胞，可激活成肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶，促進(jìn)肌管肥大，而添加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑則可抑制肌管肥大[36,37]。

在體時(shí)，鈣調(diào)磷酸酶也具有相似的作用。如Sakuma等[38]將成年雄性ICR小鼠切除腓腸肌構(gòu)建超負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大模型，然后用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未處理對(duì)照組比目魚肌（慢肌纖維）的濕重和橫斷面積均顯著增加（超負(fù)荷進(jìn)行誘導(dǎo)），而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑處理組則未見顯著變化，提示在體抑制鈣調(diào)磷酸酶活性也可抑制超負(fù)荷誘導(dǎo)的骨骼肌肥大。此外，上調(diào)鈣調(diào)磷酸酶活性，則可促進(jìn)慢肌纖維發(fā)生肥大。通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使小鼠持續(xù)性表達(dá)有活性的鈣調(diào)磷酸酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠慢肌纖維（比目魚?。┏霈F(xiàn)顯著性肥大，快?。枘c肌和脛骨前?。┵|(zhì)量卻顯著降低，而混合型骨骼?。ㄖ杭『椭洪L(zhǎng)伸?。﹦t未見顯著變化[39]。上述研究提示，鈣調(diào)磷酸酶參與了慢肌纖維肥大的調(diào)控。

3.5 基質(zhì)金屬蛋白酶與骨骼肌肥大

細(xì)胞外基質(zhì)有助于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和骨骼肌功能完整性，在骨骼肌肥大過(guò)程中伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一種細(xì)胞外蛋白酶，參與了多種生理和病理狀態(tài)下的組織重塑。研究表明，在超負(fù)荷誘導(dǎo)趾?。ɑ旌闲图±w維）肥大過(guò)程中，MMP-2活性顯著上調(diào)，敲除小鼠MMP-2基因可顯著抑制超負(fù)荷誘導(dǎo)的趾肌肥大[6]。MMP-2敲除小鼠趾肌與野生型小鼠相比未見顯著的細(xì)胞外基質(zhì)重塑，但MMP-2敲除未對(duì)骨骼肌中蛋白質(zhì)合成速率及Akt/mTOR蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路產(chǎn)生顯著影響[6]。此外，Dahiya等[20]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性高表達(dá)激活型MMP-9的mdx轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠相比，其脛骨前?。旒。┖捅饶眶~?。。┘±w維橫斷面積均顯著增加，肌肉收縮力量增強(qiáng)，肌纖維肥大，Akt/mTOR蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路激活，Ⅰ型和Ⅳ型膠原質(zhì)沉積減少。這些結(jié)果提示，MMP-9和MMP-2可能通過(guò)不同的方式參與骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，從而參與骨骼?。ò旒『吐。┓蚀筮@一過(guò)程。

3.6 microRNA與骨骼肌肥大

MiRNA是真核生物中存在的一類高度保守非編碼RNAs，在生長(zhǎng)、發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅參與骨骼肌損傷后再生，還參與了骨骼肌質(zhì)量的調(diào)控，在骨骼肌肥大過(guò)程中起重要作用[16,40]。

在調(diào)控骨骼肌質(zhì)量的miRNA中，可將miR-128a、miR-1和miR-133歸類于骨骼肌質(zhì)量的負(fù)向調(diào)控因子。如抑制肌纖維中miR-128a表達(dá)，可通過(guò)胰島素受體底物（insulin receptor substrate IRS）/Akt信號(hào)通路促進(jìn)骨骼?。ü伤念^肌、腓腸肌和脛骨前?。├w維肥大[41]；在抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)趾肌肥大過(guò)程中，Akt/mTOR通路激活，蛋白質(zhì)合成增加，而miR-1和miR-133表達(dá)下降[42,43]；減少miR-1和miR-133在C2C12成肌細(xì)胞中的表達(dá)，可促進(jìn)IGF-1/Akt/mTOR信號(hào)通路激活[8]。此外，miR-29、miR-486和miR-23a通過(guò)下調(diào)蛋白質(zhì)合成負(fù)向調(diào)控因子（PTEN、FoxO1、MuRF1和Atrogin1）表達(dá)而促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成，miR-27a/b、miR-208a/b和miR-499則可下調(diào)肌肉生成抑制素表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[8]。因此，骨骼肌肥大過(guò)程中miRNA可能通過(guò)參與激活經(jīng)典的蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路（Akt/mTOR信號(hào)通路）、下調(diào)蛋白質(zhì)合成負(fù)向調(diào)控通路來(lái)參與骨骼肌肥大過(guò)程。

3.7 MSTN與骨骼肌肥大

肌肉生成抑制素（myostain，MSTN），又稱為生長(zhǎng)分化因子8（growth differentiation factor 8，GDF8），屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族中的一員，對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)和再生起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大過(guò)程中MSTN表達(dá)降低，敲除或抑制MSTN基因表達(dá)均可促進(jìn)快肌和慢肌纖維肥大[44,45]，外源性補(bǔ)充MSTN則抑制骨骼肌肥大和再生[46]。對(duì)其機(jī)制的研究表明，MSTN可通過(guò)負(fù)向調(diào)控Akt/mTOR蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路抑制蛋白質(zhì)合成，正向調(diào)控泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)骨骼肌萎縮，從而抑制骨骼肌肥大[44,46]。而MSTN的功能也受其他因子調(diào)控，如卵泡抑素（follistatin，F(xiàn)S）是MSTN的負(fù)向調(diào)控因子，可抑制MSTN的表達(dá)，當(dāng)FS表達(dá)上調(diào)時(shí)，可促進(jìn)骨骼肌肥大[34,47]。見圖1。

3.8 與骨骼肌肥大相關(guān)的其他因子

過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子-1α4（peroxisome proliferator activated receptorγ coactivator-1α4，PGC-1α4）在負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大中表達(dá)上調(diào)，且轉(zhuǎn)基因小鼠超表達(dá)PGC-1α4可促進(jìn)骨骼肌肥大，使肌肉力量增強(qiáng)，并能抑制癌癥等惡病質(zhì)引起的骨骼肌萎縮[48]。與PGC-1α4相似，Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）也在超負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大過(guò)程中表達(dá)增加，轉(zhuǎn)基因超表達(dá)YAP可通過(guò)上調(diào)生肌決定因子（myogenic determination gene，MyoD）和c-Myc表達(dá)，降低Smad2/3和肌肉環(huán)指蛋白1（muscle Ring Finger 1，MuRF1）表達(dá)而誘導(dǎo)骨骼肌肥大[49]。此外，還有多種因子，如轉(zhuǎn)錄因子JunB[50]、維生素D[51]、α酮戊二酸[52]、聯(lián)絲蛋白[9]、辣椒素[10]、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子 2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）[53]、FGF19[54]等均在骨骼肌肥大過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。因此，骨骼肌肥大過(guò)程是一個(gè)極其復(fù)雜而精妙的過(guò)程，不僅需要各種肌源性祖細(xì)胞和蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路的激活，還需要各種細(xì)胞因子的參與協(xié)調(diào)。見圖1。

圖1 骨骼肌肥大的生物學(xué)機(jī)制

4 骨骼肌肥大的誘導(dǎo)策略

4.1 抗阻訓(xùn)練

抗阻訓(xùn)練是誘導(dǎo)骨骼肌肥大最常用的方法，在我國(guó)訓(xùn)練學(xué)界已得到廣泛應(yīng)用，但其效果受多種因素的影響。

4.1.1 抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度

不同強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練均可誘導(dǎo)骨骼肌肥大。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)（American College of Sports Medicine，ACSM）曾提出，若想促進(jìn)骨骼肌肥大和肌肉力量增長(zhǎng)，建議抗阻訓(xùn)練強(qiáng)度應(yīng)大于60%最大重復(fù)次數(shù)（repetition maximum，RM）[55]。但近些年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，不僅高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練可顯著誘導(dǎo)骨骼肌肥大，低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練也有相似效應(yīng)。如Farup等[13]發(fā)現(xiàn)，10名健康男性以40%1RM的強(qiáng)度進(jìn)行啞鈴彎舉動(dòng)作直到力竭，每周3次，持續(xù)6周后，肘屈肌較運(yùn)動(dòng)前相比顯著肥大。Schoenfeld的結(jié)果與Farup等相似，他將18名具有抗阻訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的健康男性隨機(jī)分為低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組（30%～50%1RM）、高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組（70%～80%1RM），并進(jìn)行每周3次共8周的抗阻練習(xí)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組和低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組的肘部屈肌和伸肌及股四頭肌均顯著肥大，且兩組之間在肌肉肥大上并無(wú)顯著差異，但高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組在力量表現(xiàn)上顯著高于低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組[56]。這些結(jié)果提示，低強(qiáng)度或高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練均可有效促進(jìn)骨骼肌肥大，但在增大力量方面高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練更有優(yōu)勢(shì)。此外，較高強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練易引起機(jī)體損傷，對(duì)老齡人群及慢性病人群來(lái)講低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練是促進(jìn)骨骼肌肥大較為安全、有效的方法。關(guān)于抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大的機(jī)制研究認(rèn)為，抗阻訓(xùn)練可通過(guò)激活多種生長(zhǎng)因子（如IGF-1、機(jī)械生長(zhǎng)因子（mechano growth factor，MGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）等）釋放、促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞激活、上調(diào)蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路分子（如，Akt/mTOR/p70s6k）表達(dá)、抑制肌肉負(fù)向調(diào)控因子（如MSTN）的表達(dá)等來(lái)促進(jìn)骨骼肌肥大[57]。

4.1.2 抗阻訓(xùn)練組間休息時(shí)間

抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大的效果受組間休息時(shí)間的影響。如Buresh等[58]將12名健康成年男性隨機(jī)分為短時(shí)間組間休息組（1 min）和長(zhǎng)時(shí)間組間休息組（2.5 min），并進(jìn)行了持續(xù)10周的抗阻力量訓(xùn)練。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間組間休息組上肢肌肉橫斷面積增加12.3%±7.2%，顯著高于短時(shí)間休息組（增加5.1%±2.9%）（P＜0.05），但兩組之間肌肉力量無(wú)顯著差異。Schoenfeld等[18]將21名舉重運(yùn)動(dòng)員隨機(jī)分為短時(shí)間休息組（1 min）和長(zhǎng)時(shí)間休息組（3 min），每周3次抗阻訓(xùn)練，共8周。訓(xùn)練前和訓(xùn)練后檢測(cè)骨骼肌力量（1RM臥推和深蹲），骨骼肌耐力（50%1RM臥推到力竭），以及肘部屈肌、肱三頭肌和股四頭肌的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間休息組與短時(shí)間休息組相比，最大力量顯著增加，肌肉厚度顯著增加，兩組之間的肌肉耐力無(wú)顯著差異。其據(jù)此提出，對(duì)于年輕運(yùn)動(dòng)員來(lái)說(shuō)，相較于短時(shí)間組間休息，長(zhǎng)時(shí)間組間休息的抗阻訓(xùn)練方案更有助于促進(jìn)骨骼肌肥大和肌肉力量增長(zhǎng)[18]。但也有研究認(rèn)為，抗阻訓(xùn)練中長(zhǎng)時(shí)間組間休息與短時(shí)間組間休息相比并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。如Ahtiainen等[59]發(fā)現(xiàn)，13名無(wú)訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的健康男性在進(jìn)行6個(gè)月的抗阻力量訓(xùn)練后，短時(shí)間休息組（2 min）和長(zhǎng)時(shí)間休息組（5 min）相比，兩組之間肌肉橫斷面積和肌肉力量并未見顯著差異。不同研究者研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能與受試者有無(wú)訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)、參加訓(xùn)練的強(qiáng)度以及訓(xùn)練量有關(guān)[60]。此外，對(duì)其機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間休息組和短時(shí)間休息組在運(yùn)動(dòng)后血清睪酮、生長(zhǎng)激素、血乳酸的表達(dá)變化也未見明顯規(guī)律性[18]，其原因可能是這些實(shí)驗(yàn)只研究了血清中各種激素水平的變化，未對(duì)肌肉中的細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)合成信號(hào)分子的表達(dá)變化進(jìn)行深入探究。盡管如此，抗阻訓(xùn)練的組間休息時(shí)間也是影響骨骼肌肥大的一個(gè)重要因素，運(yùn)動(dòng)員和教練員應(yīng)根據(jù)運(yùn)動(dòng)員的訓(xùn)練背景以及運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目特點(diǎn)等選擇最合適的組間休息時(shí)間，以最大限度地促進(jìn)運(yùn)動(dòng)成績(jī)的提高。

4.1.3 抗阻訓(xùn)練頻率

抗阻訓(xùn)練頻率也是影響骨骼肌肥大的一個(gè)關(guān)鍵因素。Schoenfeld等[61]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有良好訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)的年輕男性，每周3次的抗阻訓(xùn)練頻率較每周1次的抗阻訓(xùn)練，能更大程度地增加肌肉力量和骨骼肌橫斷面積。而對(duì)月經(jīng)期女性抗阻訓(xùn)練的研究發(fā)現(xiàn)，不同抗阻訓(xùn)練頻率（每周3次vs每周1次）對(duì)骨骼肌肥大的影響并不顯著[62]。出現(xiàn)這種不同結(jié)果的原因可能是不同訓(xùn)練者在抗阻訓(xùn)練后所需要的休息時(shí)間不同。此外，美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)推薦，每次抗阻訓(xùn)練之間的休息時(shí)間為48小時(shí)較為適宜[63]。

除上述因素外，抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大還受多種參數(shù)影響，如年齡、性別、組數(shù)和訓(xùn)練方式等，在訓(xùn)練時(shí)要綜合考慮不同參數(shù)組合對(duì)骨骼肌肥大的影響，選擇最佳組合才能最有效地促進(jìn)骨骼肌肥大。

4.2 蛋白質(zhì)補(bǔ)充

抗阻訓(xùn)練可刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成，而蛋白質(zhì)補(bǔ)充可與抗阻訓(xùn)練相互協(xié)同，使骨骼肌蛋白質(zhì)合成進(jìn)一步增強(qiáng)，從而更大程度地促進(jìn)骨骼肌肥大[64]。補(bǔ)充蛋白質(zhì)不僅可使抗阻訓(xùn)練后骨骼肌合成代謝增強(qiáng)，還能促進(jìn)訓(xùn)練后損傷的修復(fù)[65]。但蛋白質(zhì)補(bǔ)充的效果受蛋白質(zhì)劑量、補(bǔ)充時(shí)間及蛋白質(zhì)來(lái)源等多種因素的影響。

4.2.1 蛋白質(zhì)劑量

運(yùn)動(dòng)后蛋白質(zhì)攝取量受多種因素影響，包括運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、訓(xùn)練者年齡、體重、訓(xùn)練量及攝取的蛋白質(zhì)質(zhì)量等[65]。有研究指出，年輕男性抗阻訓(xùn)練后攝取20～25 g蛋白質(zhì)可最大程度地促進(jìn)肌纖維蛋白質(zhì)合成[66,67]。對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)后蛋白質(zhì)的攝入量應(yīng)高于推薦量才能最大程度地促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[66,68]。其原因可能是老年人消化吸收能力下降，因此需多補(bǔ)充才能達(dá)到較好的效果。但過(guò)量補(bǔ)充易引起消化不良等癥狀，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。因此，在推薦量的基礎(chǔ)上結(jié)合自身的身體狀況及運(yùn)動(dòng)量適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整，篩選最適合自身的蛋白質(zhì)攝入量，以達(dá)到最佳效果。

4.2.2 蛋白質(zhì)補(bǔ)充時(shí)間

運(yùn)動(dòng)前或運(yùn)動(dòng)后補(bǔ)充蛋白質(zhì)或必需氨基酸，可抑制蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。但為了取得最佳效果，到底該在運(yùn)動(dòng)前還是運(yùn)動(dòng)后補(bǔ)充，尚存較大爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)前補(bǔ)充蛋白質(zhì)可使蛋白質(zhì)較早運(yùn)送到骨骼肌，骨骼肌合成代謝增強(qiáng)[69]，但也有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)后補(bǔ)充蛋白質(zhì)的效果相似，均可促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[70]。

此外，抗阻訓(xùn)練后補(bǔ)充蛋白質(zhì)的時(shí)間也會(huì)對(duì)骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝產(chǎn)生影響。Esmarck等[71]將13名老年男性（74±1歲）隨機(jī)分為抗阻訓(xùn)練后即刻補(bǔ)充蛋白質(zhì)組和抗阻訓(xùn)練2 h后再補(bǔ)充蛋白質(zhì)組，兩組都進(jìn)行12周抗阻訓(xùn)練。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練后即刻補(bǔ)充蛋白質(zhì)組股四頭肌力量和橫斷面積均顯著高于抗阻訓(xùn)練之前，而抗阻訓(xùn)練2 h后補(bǔ)充蛋白質(zhì)組與運(yùn)動(dòng)前相比并無(wú)顯著變化[71]。而Burd等[72]發(fā)現(xiàn)，15名男性（21±1歲）進(jìn)行低強(qiáng)度（30%1RM）和高強(qiáng)度（90%1RM）抗阻訓(xùn)練到力竭，1天后補(bǔ)充蛋白質(zhì)仍可顯著促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成和肌肉肥大。也有人采用睡前補(bǔ)充的方案，發(fā)現(xiàn)與睡前補(bǔ)充安慰劑相比，年輕男性（22±1歲）抗阻訓(xùn)練后睡前補(bǔ)充蛋白質(zhì)能顯著提高肌肉力量和促進(jìn)骨骼肌肥大[73]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能與訓(xùn)練者的年齡、訓(xùn)練強(qiáng)度、訓(xùn)練量以及所補(bǔ)充的蛋白質(zhì)成分有關(guān)。盡管抗阻訓(xùn)練對(duì)骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝的影響至少持續(xù)24 h，但大多數(shù)研究者認(rèn)為抗阻訓(xùn)練后即刻補(bǔ)充蛋白質(zhì)是較佳的營(yíng)養(yǎng)策略[19,65,74,75]。

4.2.3 蛋白質(zhì)品種

蛋白質(zhì)來(lái)源也是影響骨骼肌合成代謝的重要因素。抗阻訓(xùn)練后補(bǔ)充乳清蛋白較大豆蛋白更有利于蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)骨骼肌肥大。與乳清蛋白相似，抗阻訓(xùn)練后補(bǔ)充脫脂牛奶的效果也優(yōu)于大豆蛋白[76]。乳清蛋白和脫脂牛奶優(yōu)于大豆蛋白的原因是其亮氨酸含量高，亮氨酸是人體必需氨基酸，相比于其他氨基酸，補(bǔ)充亮氨酸更有利于促進(jìn)Akt/mTOR蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路的激活，能更好地促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[67]。營(yíng)養(yǎng)學(xué)家建議，抗阻訓(xùn)練后應(yīng)補(bǔ)充高質(zhì)量蛋白質(zhì)（必需氨基酸含量高，比例恰當(dāng)），而蛋白質(zhì)含量高、質(zhì)量好的營(yíng)養(yǎng)餐（如牛肉、魚蝦、蛋類、奶類等）則是較佳選擇，而非蛋白粉類制劑[65]。

4.3 有氧運(yùn)動(dòng)

現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)促進(jìn)骨骼肌肥大的效果較小，但也有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼肌肥大，提高肌肉力量[77]。如Harber等[78]發(fā)現(xiàn)，7名老年女性（71±2歲）在進(jìn)行12周有氧功率自行車運(yùn)動(dòng)后，有氧能力增加了30%±6%，股四頭肌體積增加了12%±2%，膝伸肌力量增加了55%±7%。有氧運(yùn)動(dòng)除可促進(jìn)老年人骨骼肌肥大外，也可促進(jìn)年輕人骨骼肌肥大。7名20歲年輕人，6名74歲老年人進(jìn)行12周功率自行車運(yùn)動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有氧耐力均提高，股四頭肌體積顯著增加[79]。對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)人群股外側(cè)肌活檢發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）Ⅰ慢肌纖維橫斷面積顯著增加，MHCⅡ快肌纖維的比例降低[79]。這提示，有氧運(yùn)動(dòng)有效促進(jìn)骨骼肌肥大，并使肌纖維表型變化。對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌肥大的機(jī)制研究認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌肥大可能與骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加、分解代謝相關(guān)因子表達(dá)降低及線粒體功能改變有關(guān)[77]。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)增加肌肉力量的效果有限，但危險(xiǎn)系數(shù)低，更適合老年人及慢性病人群。

此外，最新的研究報(bào)道顯示，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練更有利于促進(jìn)骨骼肌肥大。如De Souza等[12]發(fā)現(xiàn)，年輕男性（23.7±5.5歲）在進(jìn)行力量訓(xùn)練或有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練8周后，與運(yùn)動(dòng)前相比，力量訓(xùn)練或有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練者股四頭肌橫斷面積均顯著增加，最大力量顯著增加，且有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練組肌肉耐力顯著高于單純抗阻訓(xùn)練組。Lundberg等[11]發(fā)現(xiàn)，10名男性（25±4歲）進(jìn)行5周單側(cè)膝關(guān)節(jié)伸肌有氧訓(xùn)練+抗阻訓(xùn)練，對(duì)側(cè)肢只進(jìn)行抗阻訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練+抗阻訓(xùn)練組股四頭肌體積增加顯著高于單純抗阻訓(xùn)練組，且肌纖維橫斷面積在有氧訓(xùn)練+抗阻訓(xùn)練組顯著增加17%，而在抗阻訓(xùn)練組只增加了9%。這些結(jié)果提示，復(fù)合型訓(xùn)練（有氧訓(xùn)練+抗阻訓(xùn)練）可能比單純抗阻訓(xùn)練或有氧訓(xùn)練能更有效促進(jìn)骨骼肌肥大，可能是未來(lái)誘導(dǎo)骨骼肌肥大的有效策略。同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練促進(jìn)骨骼肌肥大的機(jī)制融合了抗阻訓(xùn)練和有氧訓(xùn)練的機(jī)制，激活蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路，促進(jìn)代謝相關(guān)酶的活性上調(diào)[11,12]。

4.4 血流限制訓(xùn)練

ACSM曾提出，訓(xùn)練中運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度要達(dá)到60%1RM才能有效刺激骨骼肌肥大和力量增長(zhǎng)[80]，但中高強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)性損傷，且對(duì)老年人及一些慢性疾病患者并不適宜。血流限制訓(xùn)練（blood flow restriction resistance training，BFRT）則可以解決高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練的缺陷。血流限制訓(xùn)練又稱為KAATSU訓(xùn)練[81]，是指通過(guò)使用一種彈性纏繞工具（如彈性繃帶、止血帶、袖帶等）對(duì)四肢近端進(jìn)行捆綁加壓，限制機(jī)體遠(yuǎn)端靜脈回流，并結(jié)合較小的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（20%～30%1RM），以刺激肌肉生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)適應(yīng)的訓(xùn)練方法[81]。

血流限制訓(xùn)練目前已廣泛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及肌萎縮患者的康復(fù)訓(xùn)練中，并取得了顯著成效[82]。如有良好訓(xùn)練經(jīng)歷的籃網(wǎng)球（Netball）運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行5周低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練，膝關(guān)節(jié)伸肌和屈肌群的橫斷面積、肌肉力量及耐力顯著提高[83]；健康男性大學(xué)生進(jìn)行4周低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練后，肌肉橫斷面積、相對(duì)肌力和耐力均顯著增加[84]；短期血流限制訓(xùn)練可顯著誘導(dǎo)心血管病患者骨骼肌肥大、肌肉力量和耐力增長(zhǎng)[85]。

低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練與高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練效果的研究表明，二者具有相似效應(yīng)。如將健康成年男性分為低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練組（20%1RM）和高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組（70%1RM），進(jìn)行6周臥推訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)兩組肱三頭肌和胸大肌橫斷面積均顯著增加，肌肉力量增加，且二者之間無(wú)顯著差異[86]。低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌肥大的機(jī)制可能與代謝應(yīng)激及機(jī)械牽拉有關(guān)，二者相互協(xié)同，激活mTOR和腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）等信號(hào)通路，并通過(guò)自分泌或旁分泌的方式上調(diào)多種生長(zhǎng)因子（IGF-1和MGF等）和激素（睪酮）的表達(dá)，有效促進(jìn)骨骼肌肥大[86]。盡管血流限制訓(xùn)練是一種有效的促骨骼肌肥大的方法，但其也存在一些局限性，如血流限制訓(xùn)練易產(chǎn)生疲勞、肌肉酸痛、訓(xùn)練部位局限于四肢等[87-89]，而這些因素也限制了血流限制訓(xùn)練的發(fā)展。

4.5 藥理學(xué)或轉(zhuǎn)基因手段

藥理學(xué)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)也是促進(jìn)骨骼肌肥大的一種手段，常用于科學(xué)研究領(lǐng)域。外源性藥物干預(yù)可促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量增長(zhǎng)。如外源性補(bǔ)充IGF-1可抑制老齡小鼠肌萎縮、提高骨骼肌質(zhì)量[90]；抗阻訓(xùn)練提高M(jìn)GF表達(dá)，外源性補(bǔ)充MGF可增加肌肉質(zhì)量，提高運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)[91]；外源性補(bǔ)充FGF-19可促進(jìn)小鼠骨骼肌肥大，在體外促進(jìn)人肌管肥大[54]。

應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)也可促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量增加。如MSTN是肌肉生長(zhǎng)的負(fù)向調(diào)控因子，敲除或抑制人、小鼠、山羊、狗和牛的MSTN基因均可顯著促進(jìn)骨骼肌肥大[46]。此外，通過(guò)轉(zhuǎn)基因手段上調(diào)鈣調(diào)磷酸酶、卵泡抑素、雄性激素、生長(zhǎng)激素等基因表達(dá)也可促進(jìn)骨骼肌肥大[19,92,93]。上述藥物或轉(zhuǎn)基因方法促進(jìn)骨骼肌肥大的機(jī)制通常與肌衛(wèi)星細(xì)胞激活、蛋白質(zhì)合成信號(hào)通路活化、上調(diào)生肌正向調(diào)控因子和下調(diào)生肌負(fù)向調(diào)控因子有關(guān)。

雖然通過(guò)上述藥物或轉(zhuǎn)基因方法可顯著提升骨骼肌質(zhì)量，且其作用機(jī)制也與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相似，但其對(duì)機(jī)體帶來(lái)的副作用仍不明確（有的可帶來(lái)致癌致畸作用）。促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量和力量增長(zhǎng)的外源性藥物如IGF-1和MGF也已被明確定義為興奮劑，運(yùn)動(dòng)員禁用。當(dāng)前興奮劑檢測(cè)的樣本主要是尿液及血液，對(duì)運(yùn)動(dòng)員是否應(yīng)用轉(zhuǎn)基因方法提高了骨骼肌質(zhì)量和力量，尚無(wú)可靠的檢測(cè)方法，也尚未納入興奮劑檢測(cè)的范疇。即便如此，運(yùn)動(dòng)員也不應(yīng)冒險(xiǎn)嘗試用基因技術(shù)改造骨骼肌，提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)，因?yàn)檫@存在巨大且未知的健康風(fēng)險(xiǎn)，也有悖于奧運(yùn)精神。

5 總結(jié)

骨骼肌肥大是一個(gè)復(fù)雜而巧妙的過(guò)程，不僅需要肌衛(wèi)星細(xì)胞，還需其他肌源性祖細(xì)胞、核糖體、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、miRNA及激酶的相互協(xié)調(diào)與配合，以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)降解，最終促進(jìn)骨骼肌肥大?？棺栌?xùn)練結(jié)合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充是誘導(dǎo)骨骼肌肥大的常用方法，但高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練易致運(yùn)動(dòng)傷害的發(fā)生。除抗阻訓(xùn)練外，有氧運(yùn)動(dòng)、有氧結(jié)合抗阻訓(xùn)練、血流限制訓(xùn)練等均可促進(jìn)骨骼肌肥大，增強(qiáng)肌肉力量。此外，外源性藥物干預(yù)及轉(zhuǎn)基因手段也可促進(jìn)骨骼肌肥大的發(fā)生，但因其存在巨大的健康風(fēng)險(xiǎn)，不宜成為促進(jìn)骨骼肌肥大的常規(guī)方法，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充才是最佳策略。