乳腺癌影像學(xué)表現(xiàn)與分子亞型的相關(guān)性探索

杜麗娟，楊 培

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院放射科，河南 鄭州450007

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，對其研究已深入到分子水平。不同分子亞型的乳腺癌生物學(xué)特性和病理特征不同，影像學(xué)表現(xiàn)、臨床治療及預(yù)后差異也很顯著。本研究旨在觀察乳腺癌的X線表現(xiàn)、MRI征象與組織分型的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年6月—2017年8月在本院就診的乳腺癌患者共91例，均未經(jīng)任何介入性檢查、活檢、手術(shù)或藥物治療，所有病灶均經(jīng)手術(shù)病理證實，并進行免疫組織化學(xué)檢查，術(shù)前臨床、X線、MRI及術(shù)后病理資料完整。患者均為女性，其中1例雙側(cè)發(fā)?。荒挲g24～71歲，中位年齡49.1歲。

1.2 儀器與方法

X線檢查采用荷蘭Planmed全數(shù)字乳腺X線機，取雙側(cè)乳腺頭足位（cranial caudal，CC）及內(nèi)外斜位（mediolateral oblique，MLO）進行常規(guī)拍攝。MRI檢查采用SIEMENS公司Aera 1.5T或Skyra 3.0T成像，患者常規(guī)俯臥位，雙重乳房自然懸垂于乳腺線圈洞穴中，掃描序列包括SE序列T1WI，F(xiàn)SE序列T2WI，脂肪抑制技術(shù)橫斷位、矢狀位，多期動態(tài)增強對比劑采用釓噴酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA），用量 0.15 mmol/kg，流率3.0 mL/s，注射后用20 mL 0.9%NaCl溶液沖洗，行雙側(cè)乳腺橫斷面動態(tài)增強掃描，并作時間-信號強度曲線。

1.3 影像結(jié)果判定

由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的影像學(xué)診斷醫(yī)師進行術(shù)前解讀，參考2013第5版美國放射學(xué)會的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，X線表現(xiàn)包括腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲/不對稱、鈣化及合并鈣化，MRI征象包括強化特點、增強曲線。

1.4 免疫組織化學(xué)分型及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）判定

陽性腫瘤細(xì)胞核≥1%為陽性，＜1%為陰性［2］。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2）陽性標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)（3+）或熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）陽性。如果患者免疫組織化學(xué)檢測顯示HER-2（3+），可直接判斷為HER-2陽性；如果免疫組織化學(xué)檢測顯示HER-2（2+），應(yīng)行FISH檢測以明確；如果標(biāo)準(zhǔn)實驗室免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果為HER-2（+）或HER-2（0），則判斷為HER-2陰性［3］。Ki-67陽性細(xì)胞計數(shù)方法：在腫瘤細(xì)胞陽性密度區(qū)，在200倍視野下連續(xù)計算多個視野內(nèi)的陽性腫瘤細(xì)胞占全部腫瘤細(xì)胞數(shù)的百分比，所得平均值即為 Ki-67 值。根據(jù)2017年St. Gallen國際乳腺癌治療專家共識［4］，將乳腺癌分成4個亞型。Luminal A型：ER+和PR+，HER-2-，Ki-67增殖指數(shù)＜14%；Luminal B型：ER+和（或）PR+，HER-2±，Ki-67增殖指數(shù)≥14%；HER-2過表達型：ER-，PR-，HER-2+；三陰性型：ER-，PR-，HER-2-。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件包進行統(tǒng)計，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

X線表現(xiàn)：Luminal A型多見單純腫塊或腫塊伴鈣化，占76.5%；Luminal B型腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲比例無明顯差異，可合并鈣化；HER-2過表達型以鈣化為主，占91.3%，僅8.7%表現(xiàn)為單純腫塊；三陰性乳腺癌幾乎都是腫塊型，僅1例表現(xiàn)為局灶性致密伴細(xì)小模糊鈣化灶。MRI征象：Luminal A型多為腫塊樣強化（70.6%）；Luminal B型8例表現(xiàn)為腫塊樣強化（44.4%），10例表現(xiàn)為非腫塊樣強化（55.6%），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；HER-2過表達型多表現(xiàn)為非腫塊樣強化（78.3%）；三陰性乳腺癌大部分表現(xiàn)為腫塊樣強化（93.8%），邊緣光滑，見環(huán)形強化。免疫組織化學(xué)分型與X線表現(xiàn)的關(guān)系見表1，免疫組織化學(xué)分型與MRI征象的關(guān)系見表2。

表1 免疫組織化學(xué)分型與X線表現(xiàn)的關(guān)系 ［n（%）］

表2 免疫組織化學(xué)分型與MRI征象的關(guān)系 ［n（%）］

左乳三陰性浸潤性導(dǎo)管癌（Ⅲ級）MRI表現(xiàn)見圖1；左乳HER-2過表達型浸潤性導(dǎo)管癌，部分為導(dǎo)管內(nèi)癌（Ⅱ級）MRI表現(xiàn)及病理診斷見圖2。

圖1 左乳三陰性浸潤性導(dǎo)管癌（Ⅲ級）MRI表現(xiàn)A：T1WI病灶呈低信號，邊緣清；B：T1WI病灶呈高信號；C：增強呈環(huán)形強化；D：MIP顯示病灶周圍血供豐富；E、F：彌散呈高信號，ADC值為0.78×10-3 mm2/s

圖2 左乳癌HER-2過表達型浸潤性導(dǎo)管癌MRI表現(xiàn)及病理診斷A：T1WI病灶呈低信號，邊緣不清；B：T2WI病灶呈高信號；C：增強呈非腫塊樣強化；D：MIP示病變區(qū)明顯異常血供；E、F：DWI彌散呈高信號，ADC值為1.02×10-3 mm2/s；G：H-E染色顯示高級別導(dǎo)管原位癌伴浸潤；H：免疫組織化學(xué)結(jié)果示ER（-），HER-2（3+），PR（-），PS2（-），Ki-67（約20%+）

3 討 論

乳腺癌的治療模式已從傳統(tǒng)的單純手術(shù)切除轉(zhuǎn)向外科治療聯(lián)合新輔助化療、放療及靶向治療，以分子分型為依據(jù)進行個體化治療是當(dāng)今治療腫瘤疾病的主要方法［5］。

2000年，Perou等［6］根據(jù)不同分子特點首次提出乳腺癌分子分型的概念。其中包括ER、PR、HER-2及識別增殖期細(xì)胞內(nèi)核抗原的Ki-67。ER、PR在女性乳腺組織發(fā)育各階段均具有重要調(diào)節(jié)作用。HER-2在正常組織中為陰性或低表達，在胎盤、胚胎上皮組織及許多腫瘤細(xì)胞中高表達。研究表明，20%～30%乳腺癌患者中HER-2高表達［7］。Ki-67是一種可識別增殖期細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)抗原的單克隆抗體，在正常乳腺組織中的陽性率很低（＜3%）。孔令慧等［8］報道，浸潤性乳腺癌患者乳腺組織中Ki-67陽性率明顯高于良性病變?nèi)橄俳M織。Ki-67陽性率受腫瘤大小、組織學(xué)分級與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響，對乳腺癌預(yù)后判斷有重要意義。

Luminal A型乳腺癌是乳腺癌的最常見類型，屬于對內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤。Luminal B型乳腺癌除內(nèi)分泌治療外，因部分HER-2陽性患者受HER-2表達對激素受體的限制性影響，也將化療作為主要治療手段。本研究中Luminal A型占37.4%，在各型中比例最高。

HER-2過表達型乳腺癌的鈣化比例較高，具有更高的侵襲性。本研究中HER-2過表達型乳腺癌中鈣化比例達91.3%。

三陰性乳腺癌是ER、PR、HER-2均表達缺失的乳腺癌。劉芮等［19］認(rèn)為，三陰性乳腺癌在MRI上多表現(xiàn)為腫塊樣強化，且腫瘤邊緣光滑，常見環(huán)形強化，與本研究類似。三陰性乳腺癌易誤診為良性，對內(nèi)分泌及分子靶向藥物治療均無效，主要依靠化療。

不同分子亞型的乳腺癌病灶內(nèi)微血管密度存在差異，其時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）可能有所不同。有研究［10］認(rèn)為，Luminal A 型、Luminal B和HER-2過表達型乳腺癌的TIC以Ⅱ型為主，三陰性乳腺癌的TIC以Ⅲ型為主。但也有部分學(xué)者認(rèn)為，三陰性乳腺癌的TIC與其他亞型乳腺癌并無不同［11］。本研究中各分子亞型乳腺癌的TIC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.614），均以流出型曲線為主，可能與樣本量小或單因素研究偏移有關(guān)。

分析乳腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)對患者的臨床治療有重要意義。今后需增加樣本數(shù)，延長觀察時間，以了解各型乳腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系，從而為臨床提供更有價值的參考。