丙酸氟替卡松與酮替芬對(duì)季節(jié)性過敏性鼻炎患者的療效與炎性因子的影響

顏啟明 佘萬東 張立平

季節(jié)性過敏性鼻炎是IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，因此又稱為變應(yīng)性鼻炎[1，2]，可發(fā)生在任何年齡人群，其發(fā)病與季節(jié)、環(huán)境因素、氣候變化、接觸過敏原有關(guān)。機(jī)體在接觸過敏原后，產(chǎn)生相應(yīng)的IgE抗體，當(dāng)再次接觸過敏原時(shí)，誘發(fā)過敏性鼻炎的發(fā)生，表現(xiàn)為引起局部組胺介質(zhì)的釋放，篩前神經(jīng)叢和翼管神經(jīng)興奮度上升，血液循環(huán)加快、血管擴(kuò)張和腺體分泌增多，從而可發(fā)生噴嚏、流清涕、鼻塞及鼻癢等相應(yīng)癥狀，部分患者伴有嗅覺短暫性消失，記憶力下降，嚴(yán)重影響患者的生活、學(xué)習(xí)和工作[3，4]。近年來，隨著社會(huì)的發(fā)展，受工業(yè)化和氣候環(huán)境的影響，季節(jié)性過敏性鼻炎患病率在我國呈逐年上升的趨勢(shì)[5]，因此，尋找適宜的藥物治療季節(jié)性過敏性鼻炎，并探討其作用機(jī)制勢(shì)在必行。

治療季節(jié)性過敏性鼻炎的一線藥物為抗組胺類藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物。丙酸氟替卡松與酮替芬是臨床上用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎常用藥物，丙酸氟替卡松為一種新型糖皮質(zhì)激素類藥物，具有顯著的抗過敏和消炎功效，可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌、促進(jìn)炎性細(xì)胞的凋亡以及抗蛋白酶釋放[6]。酮替芬為一種臨床常用抗組胺類藥物，能有效地抑制嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放，還可與組胺高效結(jié)合，從而對(duì)H1受體具有拮抗作用，抑制H1受體興奮引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。目前，對(duì)于季節(jié)性過敏性鼻炎的研究主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、炎性因子及免疫蛋白等方面，Th1/Th2的平衡是維持機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能正常的重要指標(biāo)之一，而IFN-γ與IL-4分別為Th1和Th2分泌的主要細(xì)胞因子，IL-4同時(shí)又是誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE的重要因子之一。此外，研究表明患者血清中血管內(nèi)皮黏附分子-1(sVCAM-1)、免疫球蛋白(IgE)和腫瘤壞死因子(TNF-α)亦與季節(jié)性過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中患者治療前血清中sVCAM-1、Ig E、TNF-α的含量與健康體檢者比較明顯升高，TNF-α促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的P2Y6受體表達(dá)，進(jìn)而激活了下游的NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致sVCAM-1釋放入血與嗜酸性粒細(xì)胞表面的配基VIA-4結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)活性，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的定向移動(dòng)[8，9]。本研究中比較了丙酸氟替卡松與酮替芬治療季節(jié)性過敏性鼻炎的功效，并采用ELISA法檢測(cè)患者血清中白介素-4（IL-4）、γ-干擾素-γ（IFN-γ）、免疫球蛋白 E(IgE)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和血管細(xì)胞間黏附分子-1(sVCAM-1)治療前后表達(dá)水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 臨床資料

選擇2016年1月～2016年12月間我科收治的季節(jié)性過敏性鼻炎的患者共100例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)AR的診斷和治療指南[10]；②具有鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清水樣鼻涕等出現(xiàn)2項(xiàng)以上者；③癥狀表現(xiàn)>4d/周，且超過連續(xù)4周；④患者自愿參與，且該項(xiàng)目經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重高血壓、心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)者；②患有心、腦、腎、肝等器質(zhì)性疾病者；③近一個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素治療患者；④特殊職業(yè)如高空作業(yè)者；妊娠期患者。

2 方法

干預(yù)方法：按照隨機(jī)數(shù)字表法將調(diào)查對(duì)象分為A、B、C 組，分別為 33、33、34 例。采用雙盲、隨機(jī)分配的方法將患者分為白色面粉圓片安慰劑+生理鹽水噴劑治療（A組）、白色面粉圓片安慰劑+丙酸氟替卡松噴劑治療組（B組）和酮替芬治療+生理鹽水噴劑治療組（C組），但A、B、C三組分別為何種供試品，由二級(jí)設(shè)盲表隨機(jī)規(guī)定。受試對(duì)象簽署知情同意書。

A組為對(duì)照組，給予白色面粉圓片安慰劑+生理鹽水噴劑治療，B組給予白色面粉圓片安慰劑+丙酸氟替卡松噴劑治療，C組給予酮替芬治療+生理鹽水噴劑治療，受試對(duì)象連續(xù)治療四周。試驗(yàn)藥物氣味、外觀、顏色等一致，沒有任何標(biāo)志。干預(yù)期間，研究人員每周進(jìn)行一次電話隨訪。了解調(diào)查對(duì)象的健康狀況、就醫(yī)情況和藥物服用情況等信息。干預(yù)期間記錄研究對(duì)象有無不良反應(yīng)，并由研究人員對(duì)不良反應(yīng)事件是否與所服藥物有關(guān)做出評(píng)價(jià)，并決定研究對(duì)象是否繼續(xù)服藥。丙酸氟替卡松噴劑（葛蘭素史克公司，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20010388），每日早晚噴兩側(cè)鼻腔各一次，50μg/次；酮替芬(常州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H362024643)，酮替芬 1mg/次，2 次/d。

2.1 樣本采集

分別采集各組患者空腹外周血2mL，3000r·min-1離心10min后取上層血清，-20℃以下保存待檢測(cè)。人 IL-4、IFN-γ、TNF-α 和 sVCAM-1檢測(cè)試劑盒均購自南京建成生物科技有限公司，用ELISA法測(cè)定血清樣本中各細(xì)胞因子濃度；所有操作方法均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，且采集血樣均獲患者及家屬知情同意。

2.2 檢測(cè)指標(biāo)

2.2.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

開始治療前按表1記分，對(duì)兩組患者經(jīng)治療前后的鼻部、眼部、耳咽部等癥狀進(jìn)行評(píng)分共包括噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞、眼部癥狀（癢、紅、腫、流淚）、耳/咽/上顎癢、鼻粘膜顏色、通氣及分泌物，計(jì)算癥狀及體征總評(píng)分(TSS)，療效指數(shù)=(治療前TSS-治療后TSS)／治療前TSS×100%。顯效：療效指數(shù)≥65%；有效：療效指數(shù)26%～<65%；無效或加重：療效指數(shù)<26%[11]，癥狀毫無改善甚至加重。

總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%

表1 季節(jié)性過敏性鼻炎的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.2.2 患者鼻氣道阻力測(cè)定

分別在治療前后采用RHINOMETRICS-SRE 2010測(cè)定患者的鼻阻力，測(cè)量方法采取前鼻主動(dòng)測(cè)壓法，取測(cè)量3次平均值，單位Pa/s·cm。

2.2.3 細(xì)胞因子與炎癥因子水平測(cè)定

所采集的血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-4、IFN-γ、TNF-α 和 sVCAM-1的含量。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，t檢驗(yàn)用于組間差異的比較，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 一般資料

選擇2016年1月～2016年12月間我科收治的季節(jié)性過敏性鼻炎(SAR)的患者共100例為研究對(duì)象，三組受試對(duì)象性別比、年齡基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表2。

表2 三組患者一般資料比較

2 三組患者治療后療效比較

經(jīng)治療四周后，除A組外，B組和C組患者的癥狀和體征均得到不同程度改善，且B組顯效率及總有效率明顯高于C組，B、C兩組數(shù)據(jù)與A組相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表3。

表3 三組患者治療效果比較（例，%）

3 患者鼻氣道阻力評(píng)價(jià)

通過測(cè)定治療前后三組患者中鼻阻力大小，觀察到相比A組，B組和C組鼻阻力大小明顯降低（P<0.01,0.05），且B組下降趨勢(shì)大于C組，結(jié)果如表4示。

表 4 三組患者治療前后鼻阻力變化比較（Pa/s·cm，xˉ±s）

4 癥狀與體征評(píng)分

患者經(jīng)過4周治療后，A組治療前后癥狀評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.489），B組和C組治療前后癥狀評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），B組和C組臨床癥狀評(píng)分相對(duì)A組得到了明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組癥狀改善程度強(qiáng)于C組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 5。

表 5 兩組患者癥狀評(píng)分較（分，xˉ±s）

5 細(xì)胞因子與炎癥因子水平對(duì)比

治療后B組和C組中細(xì)胞因子與炎癥因子水平相比A組都得到改變，IFN-γ水平顯著升高，其中B組IFN-γ水平與對(duì)照組A組相比較P=0.041，C 組 與 A 組 比 較 P=0.024；IL-4、IgE、TNF-α 和sVCAM-1水平顯著降低（P<0.01,0.05），且B組細(xì)胞因子與炎癥因子水平改善水平強(qiáng)于C組，見表6。

表 6 三組患者血清中 IL-4、IFN-γ、IgE、TNF-α 和 sVCAM-1 水平檢測(cè)（xˉ±s）

討論

季節(jié)性過敏性鼻炎是特異性個(gè)體接觸過敏原后IgE介導(dǎo)多種免疫性細(xì)胞因子的鼻腔黏膜炎癥反應(yīng)疾病，其作用機(jī)制目前尚未完全清楚，其病理過程包括細(xì)胞因子、神經(jīng)多肽、鼻黏膜黏附分子等多個(gè)作用環(huán)節(jié)。季節(jié)性過敏性鼻炎因鼻黏膜水腫而致鼻通氣功能障礙，故而鼻阻力明顯高于正常者。其中，季節(jié)性過敏性鼻炎與Th1和Th2型細(xì)胞因子的失衡具有顯著相關(guān)性，Th1和Th2型細(xì)胞因子在介導(dǎo)季節(jié)性過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其由機(jī)體的各類免疫或非免疫細(xì)胞合成并分泌，包括白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素、集落刺激因子等。IFN-γ和IL-4分別為Th1/Th2具代表性的細(xì)胞因子，IL-4為由Th2細(xì)胞分泌釋放的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，對(duì)Th2細(xì)胞具有重要誘導(dǎo)作用，同時(shí)又可抑制Th1細(xì)胞的增殖。IFN-γ為Th1細(xì)胞分泌釋放的標(biāo)志性細(xì)胞因子，可通過抑制Th2細(xì)胞增殖或活化，從而減少IL-4的產(chǎn)生，并拮抗IL-4引起的各種生物學(xué)效應(yīng)[12]。因此，Th2類細(xì)胞因子分泌IL-4亢進(jìn)，Th1類細(xì)胞因子IFN-γ水平降低，以及IFN-γ/IL-4比值下降為季節(jié)性過敏性鼻炎發(fā)生的主要因素之一。此外，季節(jié)性過敏性鼻炎患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中可產(chǎn)生和釋放大量生物學(xué)活性物質(zhì)，如TNF-α、sVCAM-1 等[13]，sVCAM-1 釋放經(jīng)與嗜酸性粒細(xì)胞表面的配基VIA-4相結(jié)合而發(fā)揮其促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的定向移動(dòng)的生物學(xué)活性。

目前對(duì)季節(jié)性過敏性鼻炎的治療主要為藥物治療、免疫治療、控制過敏原和患者教育等[14]，臨床治療上以局部應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇激素和抗組胺藥物為一線藥物，丙酸氟替卡松為一種可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，并促進(jìn)其細(xì)胞因子IL-4的表達(dá)，通過減少白三烯和前列腺素等炎癥介質(zhì)的生成和釋放，促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞趨向平衡，發(fā)揮抗過敏和抗炎的功效[15]。通過對(duì)過敏性鼻炎患者鼻部癥狀進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑治療后各癥狀評(píng)分顯著降低。說明丙酸氟替卡松能夠顯著改善患者臨床癥狀。酮替芬作為臨床治療季節(jié)性過敏性鼻炎和支氣管哮喘的常用藥，其主要作用機(jī)制為：與組胺發(fā)生不可逆的結(jié)合，且持續(xù)作用時(shí)間久；作為一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可有效抑制炎性遞質(zhì)釋放，本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于安慰劑對(duì)過敏性鼻炎癥狀有顯著改善。通過比較觀察季節(jié)性過敏性鼻炎患者給以丙酸氟替卡松噴劑和酮替芬治療前后療效、癥狀評(píng)分、鼻阻力和血清中細(xì)胞因子及炎性因子 IL-4、IFN-γ、TNF-α、IgE 和sVCAM-1水平的變化，在安慰劑組中，患者各項(xiàng)指標(biāo)均異常，但使用丙酸氟替卡松噴劑和酮替芬治療后，過敏性鼻炎患者 IL-4、IFN-γ、TNF-α、IgE 和sVCAM-1的水平皆趨于正常，與安慰劑組相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過測(cè)定治療前后三組患者中鼻阻力大小，觀察到相比對(duì)照組，使用丙酸氟替卡松噴劑和酮替芬治療后鼻阻力大小明顯降低（P<0.05），且丙酸氟替卡松噴劑組下降趨勢(shì)大于酮替芬組，說明丙酸氟替卡松和酮替芬相對(duì)于安慰劑可緩解過敏性鼻炎患者鼻黏膜水腫，并對(duì)患者免疫力有較好的改善作用。在治療過程及隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明丙酸氟替卡松和酮替芬在治療季節(jié)性過敏性鼻炎上安全且患者的耐受性良好。其中丙酸氟替卡松相對(duì)于酮替芬用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎有較好的療效[16]，能夠有效改善患者癥狀，降低患者血清中IL-4、TNF-α、IgE和sVCAM-1水平，升高IFN-γ含量，減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，丙酸氟替卡松用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎有較好的療效，大大提高患者免疫力，且安全隱患小，值得臨床推薦。