丙肝“神藥”高價(jià)難降，挑戰(zhàn)專利勝敗幾何？

孫愛民

為保護(hù)創(chuàng)新、創(chuàng)造而筑起的藥品專利圍墻，想要推倒它，為仿制讓路、為患者降價(jià)，并不容易。

從醫(yī)幾十年的深圳市第三人民醫(yī)院中西醫(yī)肝病科主任醫(yī)師聶廣，每天都要面臨幾十名丙型肝炎患者，可在給病人開處方時(shí)，每每面臨一連串的尷尬。

聶廣不愿意繼續(xù)給患者開干擾素療法的處方；進(jìn)口藥療效好，但沒進(jìn)醫(yī)院，開不了處方；就算藥店有藥，患者也大多想盡辦法去買便宜的印度仿制藥。

干擾素療法副作用較大，不過，在2013年以前，治療丙肝主要就采用這種療法，即注射干擾素并聯(lián)合利巴韋林。該療法治療周期為24周到48周，治愈率為40%-70%。

抗病毒藥物（DAA）的出現(xiàn)，顛覆了干擾素療法，最新的藥物將治愈率提升到95%以上。中國目前共批準(zhǔn)了7個(gè)丙肝DAA藥物，大多是進(jìn)口品種。

其中，頗為耀眼的是“吉三代”，這是“吉一代”索磷布韋片聯(lián)合維帕他韋組成的丙通沙片，可用于治療全部6種基因型的丙肝；“吉一代”聯(lián)合干擾素療法，對(duì)部分基因型丙肝有應(yīng)答。這兩款藥均由美國500強(qiáng)榜上公司吉利德科學(xué)（下稱“吉利德”）研發(fā)生產(chǎn)。

將治愈率提升到接近100%，最新的DAA藥物儼然成了丙肝“神藥”?？莎熜Ш玫木让帲瑑r(jià)格也高高在上。

28片裝的索磷布韋片，國內(nèi)定價(jià)每瓶19660元，患者服用一個(gè)療程需要花費(fèi)近6萬元；丙通沙在中國的定價(jià)還未公布，在英國，12周的治療價(jià)格約5.1萬美元，美國則是7.4萬美元。

多位丙肝專家此前接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)稱，對(duì)能夠掃除患者陰霾的DAA藥品寄予厚望，期待盡快獲批上市?？蛇M(jìn)口新藥往往可望而不可及，索磷布韋片上市半年多，聶廣從沒開過一張相關(guān)的處方。

北京友誼醫(yī)院肝病中心主治醫(yī)師賈繼東在5月份的《焦點(diǎn)訪談》節(jié)目中感慨：“索磷布韋片進(jìn)入醫(yī)院一個(gè)多月，沒有一名患者使用，因?yàn)樘F了?！?/p>

6月19日，無國界醫(yī)生組織（MSF）向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交了維帕他韋的專利無效申請(qǐng)。半年前，2017年底，MSF還挑戰(zhàn)了索磷布韋/維帕他韋組合物的在華專利；早在2014年，索磷布韋的相關(guān)在華專利就受到挑戰(zhàn)。MSF發(fā)起的專利無效申請(qǐng)，試圖穿透丙肝藥在中國的專利保護(hù)層，讓更多的中國藥企放心仿制，并廉價(jià)出售。

不少仿制藥企早已摩拳擦掌，但在專利復(fù)審與隨之而來的漫長行政訴訟面前，專利之墻倒塌，讓中國超過1000萬名的丙肝患者正當(dāng)?shù)赜蒙狭畠r(jià)“救命藥”，非一日之力。

創(chuàng)新藥的定價(jià)，是藥企綜合研發(fā)、生產(chǎn)成本與市場購買力等因素，從經(jīng)濟(jì)上來尋找價(jià)格與銷量的平衡點(diǎn)。“從市場角度講，創(chuàng)新藥價(jià)格偏高無可厚非?！鼻迦A大學(xué)公共管理學(xué)院院長薛瀾告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“除非有系統(tǒng)性的藥價(jià)扭曲，或者企業(yè)故意抬高價(jià)格，否則，政府不應(yīng)過多干預(yù)藥品的定價(jià)?！?h3>漫長的專利之“戰(zhàn)”

四年前開始的第一“戰(zhàn)”，仍硝煙未散。

當(dāng)時(shí)索磷布韋還叫“索非布韋”，是吉利德的明星藥。該化合物誕生于2007年的Pharmasset公司。2011年，吉列德斥資110億美元收購Pharmasset，獲得了索磷布韋。2013年12月6日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其在美國上市。

2014年，國際非營利組織I-MAK在中國挑戰(zhàn)索磷布韋的前藥專利申請(qǐng)，認(rèn)為索磷布韋的氨基磷酸酯前藥，只是在原來化合物基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，并無創(chuàng)造性。

2015年5月，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局駁回了吉利德對(duì)上述專利的申請(qǐng)。此后，索磷布韋的制備方法、晶型專利申請(qǐng)相繼被駁回。

2016年2月3日，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局以“權(quán)利要求不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性”為由，駁回了名稱為“核苷氨基磷酸酯”的專利申請(qǐng)，2017年3月13日，復(fù)審委員會(huì)維持駁回決定。

在上市之初，索磷布韋就深陷專利糾紛。2013年12月，美國Idenix公司提出索磷布韋侵犯了其三項(xiàng)專利權(quán)，2016年11月美國特拉華州陪審團(tuán)做出裁斷，判吉利德支付給Idenix高達(dá)25.4億美元的專利損害賠償金。

不僅是競爭藥企，索磷布韋高昂的價(jià)格也引來一些NGO組織的“關(guān)注”。在美國獲批上市后，購買一片索磷布韋需要花費(fèi)1000美元。2013年，“I-MAK”與另一個(gè)NGO組織“DNP+”，在印度挑戰(zhàn)索磷布韋的專利。

在中國，一旦國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)宣布駁回專利申請(qǐng)、或者宣布專利無效，專利申請(qǐng)人或?qū)＠麢?quán)人還可以走司法程序，向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起行政訴訟，形成一審判決；如對(duì)一審判決不服，可以上訴到北京高院，由此產(chǎn)生的二審判決為終審決定。

吉利德已向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院起訴，目前該專利在國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的狀態(tài)為“等待訴訟”。至此，索磷布韋的相關(guān)在華專利案，在北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院這一關(guān)暫時(shí)“擱置”。

“一直在北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院懸著，如果無法引起足夠的重視，排隊(duì)時(shí)間會(huì)更長?！睙o國界醫(yī)生“病者有其藥”項(xiàng)目中國顧問王瑋擔(dān)心。

廣東勝倫律師事務(wù)所合伙人戴錦良對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，作為專利和商標(biāo)行政訴訟的一審法院，北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院案件量比較大，“排隊(duì)兩年多是常事”。

曾有中國藥企挑戰(zhàn)乙肝藥物替諾福韋的相關(guān)專利，而專利無效的審理結(jié)果，直到專利到期也沒出來。王瑋擔(dān)心會(huì)重蹈索磷布韋的覆轍，尤其是要“無效”掉“吉一代”的聯(lián)合藥物維帕他韋已經(jīng)獲得的相關(guān)專利，難度更大。

在北京市立方律師事務(wù)所合伙人李春晅看來，北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院的法官，一般每年都有六七百件案子要處理，“一個(gè)專利行政訴訟案子從立案到作出一審判決一般都要1年-2年左右?！?h3>仿制藥企不敢冒險(xiǎn)

“美國索磷布韋定價(jià)一片1000美元，中國仿制藥未來定價(jià)可能100元一片。”正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（下稱“正大天晴”）醫(yī)學(xué)事務(wù)部部長徐中南對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說。

2017年，國內(nèi)首仿藥企正大天晴拿到臨床試驗(yàn)的批件，9月份開始“評(píng)價(jià)索非布韋片與SOVALDI是否生物等效臨床試驗(yàn)”患者招募?！芭R床試驗(yàn)還沒開始做，如果順利的話需要一年多的時(shí)間?！毙熘心险f，正大天晴同時(shí)正在做維帕他韋仿制研發(fā)。

仿制企業(yè)需要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)是，仿可以，一旦申請(qǐng)上市、生產(chǎn)，就有侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。

Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前有20多家企業(yè)申請(qǐng)索磷布韋片劑臨床試驗(yàn)已獲批。但和正大天晴一樣，在專利案子終審之前，這些企業(yè)都不敢貿(mào)然行事。

“專利制度本就為了保護(hù)創(chuàng)新、創(chuàng)造而設(shè)計(jì)，而對(duì)侵權(quán)行為提起訴訟是專利權(quán)人的法定權(quán)利。”李春晅告訴《財(cái)經(jīng)》記者，跨國藥企法律意識(shí)很強(qiáng)，如果專利復(fù)審和判決對(duì)自己不利，一般都會(huì)起訴、上訴，正常行使訴訟權(quán)利，“進(jìn)入法律程序，更多是給仿制藥企一個(gè)信號(hào)：要仿制的話，還是小心一點(diǎn)”。

面對(duì)被挑戰(zhàn)或正在訴訟中的藥品專利，仿制藥企往往舉棋難定。

“以前復(fù)審委與最高法院有一個(gè)默契，如果向法院訴訟，復(fù)審委的決定就是暫時(shí)沒有生效的、專利還是存在的?！贝麇\良說。

2016年4月1日起施行的《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問題的解釋（二）》規(guī)定：權(quán)利人在專利侵權(quán)訴訟中主張的權(quán)利要求被專利復(fù)審委員會(huì)宣告無效的，審理侵犯專利權(quán)糾紛案件的人民法院可以裁定駁回權(quán)利人基于該無效權(quán)利要求的起訴。

戴錦良認(rèn)為，此舉兼顧效率與公平，“專利復(fù)審委員做出專利無效宣告之后，專利權(quán)人的權(quán)利至少是處于不穩(wěn)定狀態(tài)”。

據(jù)李春晅介紹，正在修改中的《專利法》，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局正試圖修改為“無效決定作出即生效”，以提高行政效率，“這也證明目前的法律不是‘無效決定作出即生效?！?/p>

這意味著，即便專利被宣告無效或者駁回，但未完成終審判決，仿制藥企業(yè)依然有被訴的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有敗訴的風(fēng)險(xiǎn)，特別是如果無效決定被推翻的情況下，這期間的侵權(quán)行為也要進(jìn)行賠償。

“專利復(fù)審委的決定，每年有10%到20%被法院推翻?！崩畲簳t告訴《財(cái)經(jīng)》記者。不僅如此，不同于其他侵權(quán)，專利侵權(quán)不適用執(zhí)行回轉(zhuǎn)，在專利訴訟中，如果仿制藥企業(yè)在與原研藥企的專利糾紛中敗訴，付了賠償金，即便此后的專利被最終判為無效專利，除非明顯違反公平原則，否則賠償金很難被追回。

對(duì)于上市藥企，或者即將進(jìn)行IPO上市的藥企，有訴訟就必須進(jìn)行相應(yīng)的披露，這一風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于賠償金的損失。

高定價(jià)阻礙藥品可及

挑戰(zhàn)抗病毒丙肝藥專利，仿制藥企業(yè)期待的是合法仿制的機(jī)會(huì)及背后的商業(yè)利益；而無國界醫(yī)生、I-MAK等NGO組織的終極目標(biāo)是，提高藥品在全球范圍內(nèi)的可及性。

2016年召開的第69屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出到2030年消除肝炎危害，其中丙肝新發(fā)感染人數(shù)減少90%，死亡人數(shù)減少65%。2015年的全球數(shù)據(jù)是：新發(fā)丙肝病毒感染數(shù)量，多于開始接受治療的患者數(shù)量。

預(yù)防與治療是實(shí)現(xiàn)“2030目標(biāo)”的兩大路徑。但治療這條路，走得并不順暢。

WHO 2017年發(fā)布的《全球肝炎報(bào)告》顯示：全球7100萬人存在慢性丙肝病毒感染；截至2016年底，全球僅有不到300萬人能夠獲得抗病毒藥物（DAAs）治療方案，其余6800萬丙肝患者，仍在等待好藥的降臨。

2017年9月在中國獲批上市，11月開出第一張?zhí)幏降乃髁撞柬f，截至目前在中國銷售了多少？

吉利德在華公司公關(guān)部門負(fù)責(zé)人接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說，索磷布韋的處方量屬于商業(yè)機(jī)密，不便透露。不過，北京大學(xué)肝病研究所所長、北大人民醫(yī)院肝病科主任魏來稱，“處方量不多。”

吉利德2018年一季度財(cái)報(bào)顯示，包括“吉一代”索磷布韋（Sovaldi）、“吉二代”哈瓦尼（Harvoni）、“吉三代”丙通沙（Epclusa）、“吉四代”Vosevi在內(nèi)的丙肝藥物，在一季度的銷售量為10.46億美元，2017年同期則為25.76億美元。

全球范圍內(nèi)，索磷布韋及其與其他藥品組合的藥物，銷量正在下降。2017年全年，索磷布韋的全球銷售量9.64億美元，不足2016年全球銷售量40億美元的四分之一。

在聶廣看來，超高定價(jià)正在將國內(nèi)的患者導(dǎo)向印度藥企。他接觸的丙肝患者，大多想方設(shè)法購買來自印度的藥，“印度的一些藥廠，幾乎被中國人包了”。

在貼吧、QQ群組、微信、淘寶等網(wǎng)站上，有不少代購“吉三代”“索非布韋”的廣告；甚至有中介機(jī)構(gòu)推出了“印度醫(yī)院專家視頻會(huì)診”服務(wù)，通過遠(yuǎn)程會(huì)診，患者無需出國，只需提供最新的病歷資料和檢查報(bào)告，在線由印度的醫(yī)生問診、開具處方，然后印度醫(yī)院把處方及藥物一同郵寄到患者手中。

為了防止買到假藥，聶廣讓購買印度藥的患者服用一周后就到醫(yī)院檢查，“如果沒有效果，可能是假藥”。

一家網(wǎng)上藥店的經(jīng)理告訴《財(cái)經(jīng)》記者，印度生產(chǎn)的索磷布韋，在中國售價(jià)每盒1500元，無肝硬化的丙肝患者配合達(dá)卡他韋，一個(gè)療程花費(fèi)6000元；丙通沙為每盒2500元，三盒一療程花費(fèi)7500元，遠(yuǎn)低于英國、美國的價(jià)格。

中國索磷布韋片一個(gè)療程的費(fèi)用則是58980元；丙通沙的價(jià)格還未確定，上述吉利德公關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者：會(huì)將丙通沙定在一個(gè)合理的價(jià)格。

印度可以生產(chǎn)、銷售廉價(jià)的索磷布韋仿制藥，關(guān)鍵在于吉利德和8家印度仿制藥生產(chǎn)商簽署非獨(dú)占特許權(quán)協(xié)議，允許其生產(chǎn)索磷布韋片以及“雷迪帕韋+索磷布韋片”固定劑量組合片劑，并出售給超過91個(gè)發(fā)展中國家。

這8家印度廠商還可以對(duì)索磷布韋片仿制藥進(jìn)行自主定價(jià)，并將銷售額的一部分支付給吉利德作為版稅報(bào)酬。

為原研藥制定高價(jià)格的跨國藥企，常常用高投入的研發(fā)費(fèi)用作為支持依據(jù)。在王瑋看來，用于研發(fā)的費(fèi)用并沒有藥企標(biāo)榜的那樣多，“MSF的報(bào)告顯示，藥企把8%的利潤投入到研發(fā)上，20%的利潤投入到了市場推廣上，而在計(jì)算研究與開發(fā)（R&D;）費(fèi)用時(shí)，他們有自己的一套算法?！?/p>

MSF的報(bào)告認(rèn)為：藥物價(jià)格是由市場對(duì)價(jià)格承受能力決定的，與研發(fā)費(fèi)用沒有直接的關(guān)系。

2014年，索磷布韋實(shí)現(xiàn)了102.83億美元的銷售額；2015年，索磷布韋與雷迪帕韋的組合，貢獻(xiàn)了138.64億美元的銷售額。

藥企收回研發(fā)成本，并不意味著價(jià)格下降時(shí)機(jī)的到來。“藥企通常還會(huì)為接下來的研發(fā)投入積累資金?！鼻迦A大學(xué)法學(xué)院衛(wèi)生法研究中心研究員卓永清，接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說。

創(chuàng)新藥的定價(jià)，往往是要參考能達(dá)到同等療效的其他療法所需的費(fèi)用。比如丙肝新藥的定價(jià)，會(huì)參考肝移植手術(shù)的整體費(fèi)用，并在此基礎(chǔ)上打一定折扣。

未來是否會(huì)降價(jià)，取決于市場競爭，“如果有類似療效的藥品上市并正在爭搶市場，或許會(huì)觸發(fā)降價(jià)。”卓永清說。

另辟蹊徑？

專利圍墻難以撼動(dòng)、國內(nèi)的仿制藥企寸步難行，而原研藥也看不到有大幅降價(jià)的可能，1000萬的中國患者如何能用上合法的廉價(jià)丙肝特效藥？

上述吉利德公關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“吉利德對(duì)自己擁有的維帕他韋的專利有效性充滿信心，但會(huì)繼續(xù)跟中國政府合作，積極與相關(guān)部門進(jìn)行溝通，提高藥物的可及性。”

目前有索磷布韋的援助項(xiàng)目?！八髁撞柬f有4000人的贈(zèng)藥計(jì)劃，但都有非常嚴(yán)苛的條件：經(jīng)濟(jì)條件最差的直接送藥；低收入患者，要先吃12周的原研藥，如果吃不好，再送一個(gè)療程。”王瑋告訴《財(cái)經(jīng)》記者，無國界醫(yī)生不接受藥企的捐贈(zèng)，“數(shù)量有限，對(duì)于大多數(shù)患者來說并不解渴，也不可持續(xù)。”

從2016年的柬埔寨項(xiàng)目開始，無國界醫(yī)生資助第三世界國家的部分丙肝患者用藥。

2017年，資助項(xiàng)目用藥從印度、埃及的自愿授權(quán)廠家，以協(xié)議價(jià)購買藥品，被稱為“歐盟組合”的“索磷布韋+達(dá)卡他韋”，一個(gè)療程僅120美元。

王瑋介紹，全世界丙肝疾病負(fù)擔(dān)排名第三的埃及，拒絕所有關(guān)于丙肝藥物專利的申請(qǐng)，有便宜的仿制藥。“中國有專利強(qiáng)制許可制度，從來沒啟用過，為了提高丙肝藥物的可及性，是否考慮啟動(dòng)這一制度”。

專利強(qiáng)制許可制度也有許多內(nèi)在限制，國人并不熟悉。藥品的“專利強(qiáng)制許可”，主要是指專利主管部門根據(jù)申請(qǐng)人的藥品專利許可申請(qǐng)，不需要經(jīng)過藥品專利權(quán)人同意，由國家專利主管部門許可申請(qǐng)人實(shí)施專利藥品生產(chǎn)的一種法律制度，且被許可人須向?qū)＠麢?quán)人支付一定的使用費(fèi)。通?；诰o急狀態(tài)、非常情況或公共利益。

“這個(gè)制度不好碰?！贝麇\良說，藥品專利強(qiáng)制許可與專利保護(hù)頂層設(shè)計(jì)的理念不是很契合，雖然有法可依，但用起來要極其慎重，目前的形勢下，除非有重大事件，啟動(dòng)的可能性不大。

如在公共衛(wèi)生事件下，如果專利權(quán)人正在生產(chǎn)，能滿足需求，是不能強(qiáng)制許可的。“只有專利權(quán)人無正當(dāng)理由長期拒不實(shí)施或不充分實(shí)施其專利的，或者專利權(quán)人行使專利權(quán)的行為被依法認(rèn)定為壟斷行為的，具備實(shí)施條件的單位才可以請(qǐng)求國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局予以強(qiáng)制許可，但我國目前無一例專利強(qiáng)制許可的案例?！崩畲簳t說。

2017年，馬來西亞在與吉利德進(jìn)行藥價(jià)談判失敗后，對(duì)索磷布韋啟用了藥品專利強(qiáng)制許可制度，后來吉利德將其納入了自愿銷售許可的范圍。

如果專利強(qiáng)制許可，在中國不易走通，可否像馬來西亞那樣，成為一些藥品的自愿許可國家？

最新獲批在華上市的丙通沙，目前已有印度、埃及等13家藥廠獲得了吉利德的自愿許可，可以向許可協(xié)議商定范圍內(nèi)的國家和地區(qū)輸送價(jià)格可負(fù)擔(dān)的仿制藥，不過，對(duì)于中國藥企為何無一入選自愿許可之列，吉利德未給予記者明確答復(fù)。

有一種可能，或許可以期待。

6月13日，歌禮生物科技（杭州）有限公司宣布，其開發(fā)的抗丙肝1類創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。6月27日，中國工程院院士、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授李蘭娟，開出了第一張戈諾衛(wèi)處方。

李蘭娟接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)，肯定了戈諾衛(wèi)的藥效。

國產(chǎn)丙肝抗病毒藥物或可期。國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的數(shù)據(jù)顯示：納入優(yōu)先審評(píng)審批的29批目錄中，仍有14個(gè)丙肝DAA藥物品種未獲批上市，包括11個(gè)國產(chǎn)品種。

而如何讓進(jìn)口丙肝藥降價(jià)？“只能依靠國家談判了。”魏來說。