A型肉毒毒素對(duì)減輕額部術(shù)后瘢痕增生的臨床研究*

陶 諫，劉 賓，汪 陽(yáng)，崔 鑫，韓 悅

西安市中心醫(yī)院燒傷整形外科(西安710003)

主題詞 瘢痕 肉毒桿菌毒素類， A型 額

面部的創(chuàng)傷或手術(shù)常會(huì)留下明顯的瘢痕，而后期瘢痕增生會(huì)嚴(yán)重影響患者的美觀及心理，這也是整形外科醫(yī)師經(jīng)常面臨的困擾之一。面部瘢痕的產(chǎn)生與傷口愈合過程中創(chuàng)緣兩側(cè)局部的張力有著密切的關(guān)系。在皮膚切口愈合過程中，周圍肌肉反復(fù)收縮牽拉引起的微創(chuàng)傷可誘發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)的生化代謝過程，導(dǎo)致細(xì)胞外膠原蛋白和黏多糖的過度沉積，從而引起瘢痕的過度增生以及色素沉著[1]。為了減少傷口愈合過程中局部的張力，在整形外科手術(shù)中，面部切口常被設(shè)計(jì)為與皮膚靜息張力線一致，并輔以局部減張縫合，然而這些措施也僅能部分減少傷口愈合過程中所受的張力。肉毒素A(BTXA)作為一種研究和應(yīng)用廣泛的生物制劑，治療范圍已深入臨床各個(gè)領(lǐng)域，包括耳鼻喉、神經(jīng)科、疼痛科、整形美容外科等。其化學(xué)去神經(jīng)作用，使肌纖維不能收縮，進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉組織變軟萎縮[2]，從而降低創(chuàng)緣兩側(cè)因局部肌肉收縮而產(chǎn)生的張力。因此，我們本次研究的目的是觀察早期肉毒素A局部注射對(duì)降低面部瘢痕增生的效果。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 臨床病例選擇:在因額部包塊而要求整形手術(shù)的病人當(dāng)中選擇出40例例試驗(yàn)者，男女隨機(jī)，且滿足以下條件：年齡滿18周歲；未懷孕，且在治療期間亦無(wú)懷孕計(jì)劃；不處在哺乳期；無(wú)放療或化療史，無(wú)血液性疾病、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性疾病史；無(wú)瘢痕疙瘩病史。其中治療組20例，男8例，女12例，年齡19～45歲 。 對(duì)照組20例，男7例，女13例，年齡22～48歲。

2 方 法

2.1 試驗(yàn)前準(zhǔn)備。應(yīng)向治療組告知：①本次試驗(yàn)性治療的目的并不是使瘢痕消失，而是盡可能改善瘢痕外觀，使其較前不明顯；②肉毒素A在臨床的安全性已得到充分證實(shí)，但將其運(yùn)用于抗瘢痕治療尚處于研究階段，雖然理論上可行，且國(guó)外資料報(bào)道其有效性在動(dòng)物及人類得到證實(shí)，但考慮人種差異等多種因素，不保證本次試驗(yàn)的有效性；③術(shù)后患者可能出現(xiàn)面部表情不對(duì)稱，少數(shù)情況由于毒素向臨近組織擴(kuò)散，可造成局部反應(yīng)和并發(fā)癥，例如：局部水腫和瘀斑，上瞼下垂，眼瞼閉合不全，表情不自然，頭痛，額部緊繃感，鄰近部位皺紋加深，眉下垂等。這些反應(yīng)常在治療后1～7 d 出現(xiàn)，一般在1～6 周后逐漸消退；④留存患者的詳細(xì)個(gè)人資料、面部瘢痕照片以及相關(guān)數(shù)據(jù)，包括：瘢痕在面部的位置、長(zhǎng)度、寬度、顏色、質(zhì)地、高出皮面的程度，有無(wú)瘙癢等。

2.2 額部整形手術(shù)切口縫合后局部注射肉毒素。① 藥品準(zhǔn)備：肉毒素A(蘭州生物制品研究所) 須保存在- 5～- 20 ℃的環(huán)境中，使用前現(xiàn)場(chǎng)配制，以生理鹽水將其稀釋至1 U/0.1ml，配制后24 h內(nèi)使用。②術(shù)前囑患者收縮腫物周圍肌肉，并記錄肌肉收縮時(shí)的牽拉方向以及肌肉主體的走行方向；在創(chuàng)面雙側(cè)切緣周邊皮下潛行游離1.0～1.5 cm，直至切緣能無(wú)張力對(duì)合。以5-0可吸收線縫合皮下，5-0尼龍線間斷縫合皮膚。除了前述的皮下潛行分離法降低張力外，不再采用其他的外科技巧來減少切緣張力；縫合完畢之后，治療組采用胰島素注射器(針頭規(guī)格為1-ml，8-ml，30-G)來進(jìn)行肉毒素A的注射：沿切口長(zhǎng)軸直線注射，每厘米切口約給予1.5 U，每間隔1 cm注射一次，針頭的進(jìn)針位置應(yīng)離切緣3～4 mm，注射層次為切口周圍的特定的肌肉組織，記錄每位患者的藥品用量。術(shù)后局部進(jìn)行冰敷，以減輕切口水腫及紅斑。對(duì)照組僅予以注射相應(yīng)量的生理鹽水。(所有40名患者手術(shù)均由同一名整形外科醫(yī)生和助手完成)。③術(shù)后48 h對(duì)治療組進(jìn)行再次評(píng)估，觀察切口周圍肌肉麻痹程度，對(duì)于仍存在少量肌肉收縮的病例，局部追加相應(yīng)的0.5 U的肉毒素 A治療。④術(shù)后7 d予以拆除面部縫線。

3 觀察項(xiàng)目

3.1 首次隨訪為術(shù)后48 h，如前所述，除了對(duì)治療組個(gè)別患者追加肉毒素A外，還應(yīng)記錄患者有無(wú)出現(xiàn)表情不對(duì)稱、上瞼下垂等并發(fā)癥。

3.2 隨訪區(qū)間為12個(gè)月，在前兩個(gè)月，每?jī)芍茈S訪一次；隨后4個(gè)月中，每月隨訪一次；之后每?jī)稍码S訪一次。每次隨訪應(yīng)記錄瘢痕寬度、突出皮面程度、與周圍皮膚顏色差別，以及癱瘓肌肉質(zhì)地和收縮性的恢復(fù)程度等，并記錄治療組切口周圍肌肉恢復(fù)活動(dòng)的最早時(shí)間，并追加相應(yīng)劑量的肉毒素A，以確保在隨訪期間，治療組切口周圍肌肉處于麻痹狀態(tài)，從而達(dá)到切緣張力的最小化。

3.3 對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪，以最后一次隨訪的瘢痕資料為評(píng)價(jià)依據(jù)，使用患者瘢痕評(píng)估量表(PSAS)，溫哥華瘢痕量表(VSS)，以及由4位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)專家組成的獨(dú)立的評(píng)估者使用具有標(biāo)準(zhǔn)化照片的視覺模擬量表(VAS)對(duì)術(shù)后切口疤痕進(jìn)行評(píng)估打分。

結(jié) 果

在本研究中的40例患者中，4例患者失訪，治療組及對(duì)照組各2例，36例患者完成隨訪。并發(fā)癥方面，除1例治療組患者在局部注射肉毒素A后出現(xiàn)輕度上瞼下垂，未經(jīng)特殊處理自行恢復(fù)外。其余患者沒有出現(xiàn)其他并發(fā)癥或發(fā)生不良反應(yīng)。患者瘢痕評(píng)估量表(PSAS)分為四級(jí)(非常不滿意、不滿意、滿意、非常滿意，由患者本人完成。在本研究中，治療組的平均分值為(8.21±0.14)，對(duì)照組的平均分值為(7.89±0.17)，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。溫哥華瘢痕量表(VSS)分為五級(jí)(色澤、血管分布、厚度、柔軟度、攣縮)，由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的整形外科專家完成。在本研究中，治療組的平均分值為(1.21±0.25)，對(duì)照組的平均分值為(4.19±0.14)，兩組平均分值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。視覺模擬量表(VAS)由4位經(jīng)驗(yàn)豐富的整形外科專家組成的獨(dú)立評(píng)估者，以最后一次隨訪的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)后1年瘢痕照片，對(duì)術(shù)后切口瘢痕進(jìn)行評(píng)估打分。 肉毒素A局部注射組平均VAS分值為(8.44±0.23)，對(duì)照組VAS平均分值為(4.56±0.18)，兩者平均分值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 治療組及對(duì)照組PSAS、VSS、VAS評(píng)分比較(分)

討 論

手術(shù)或外傷后的瘢痕一直是外科醫(yī)生面臨的難題，而對(duì)外觀的影響明顯的面部瘢痕則受到了更多的關(guān)注。對(duì)于顏面部位的瘢痕，臨床上有多種方法用于改善這一問題。皮質(zhì)類固醇藥物的局部注射療法目前仍很常見[1]，但遠(yuǎn)期觀察表明，愈合后局部皮膚可能表現(xiàn)為變薄、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及發(fā)紅，因此仍不能作為理想的抗瘢痕療法。其余的抗瘢痕療法還包括壓力療法、放射性治療、超聲療法、以及局部應(yīng)用硅酮藥物等[3-4]，盡管能部分改善瘢痕狀況，但并不能預(yù)防由于肌肉牽拉所致的瘢痕增寬這一病理過程，因此總的效果仍不十分理想[5]。

在傷口愈合過程中，固定是一項(xiàng)基本的治療原則。使用諸如石膏、繃帶等各種固定方法的最終目的都是為了給傷口愈合提供一個(gè)穩(wěn)定的外部環(huán)境。 面部瘢痕的產(chǎn)生與傷口愈合過程中創(chuàng)緣兩側(cè)局部的張力有著密切的關(guān)系，而張力是決定瘢痕最終外觀形態(tài)的重要因素之一。肉毒素可以作用于膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，通過拮抗鈣離子的作用，干擾乙酰膽堿從運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的釋放，這種去神經(jīng)化作用在注射治療后可維持2～6個(gè)月[6]，從而可以大大降低肌肉收縮而產(chǎn)生的牽拉張力。從另外一個(gè)角度來理解，這種降低傷口局部肌肉的牽拉張力的效果，為傷口無(wú)張力愈合提供了良好的 “制動(dòng)”環(huán)境。2000年Gassner等以獼猴為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，人為制造額部切口，實(shí)驗(yàn)組在切口縫合前予以局部注射肉毒素A，對(duì)照組予以注射生理鹽水，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組切口愈合外觀明顯優(yōu)于對(duì)照組。2006年，該研究小組在人體上進(jìn)行相同的試驗(yàn)并取得了類似的效果[7]。

在本研究中，我們選擇了40例擬行手術(shù)切除的額部皮下腫物患者，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。在由患者本人完成的瘢痕評(píng)估量表(PSAS)中，治療組的平均分值為8.2，對(duì)照組的平均分值為8.1，二者無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。分析治療組與對(duì)照組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因?yàn)椋罕窘M試驗(yàn)對(duì)象均為無(wú)菌手術(shù)切口，且切口周圍無(wú)明顯組織缺損，此類傷口愈合后瘢痕相對(duì)較不明顯。而患者瘢痕評(píng)估量表僅分為四級(jí)，因此不能較好的體現(xiàn)治療組與對(duì)照組瘢痕間的差異。溫哥華瘢痕量表(VSS)評(píng)分結(jié)果由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的整形外科專家完成。在本研究中，治療組的平均分值為(1.21±0.25)，對(duì)照組的平均分值為(4.19±0.14)，兩者平均分值比較具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果提示額部手術(shù)切口局部肉毒素注射可以改善傷口的美容效果。視覺模擬量表(VAS)是一種有效的瘢痕增生程度評(píng)判方法[8]，在本試驗(yàn)中，通過對(duì)術(shù)后切口疤痕進(jìn)行評(píng)估打分，肉毒素A局部注射組平均VAS分值為(8.44±0.23)，對(duì)照組VAS平均分值為(4.56±0.18)，二者平均分值具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這一結(jié)果提示，手術(shù)切口局部即時(shí)的肉毒素A注射治療，可以有效減輕額部手術(shù)切口的瘢痕增生程度。

關(guān)于肉毒素局部用量問題，目前肉毒素A額部肌肉治療劑量通常為每注射部位1.5～5 U[9-10]。本組采用每厘米切口約給予1.5 U，每間隔1 cm注射一次，治療組患者基本可以達(dá)到較好的松弛切口周圍肌肉的效果。對(duì)于仍存在少量肌肉收縮的病例，術(shù)后48 h后局部每點(diǎn)追加0.5 U的肉毒素A后也可以達(dá)到較滿意的效果。當(dāng)然，對(duì)于單純用于限制面部表情肌活動(dòng)來說，在不超過1 U/kg總用量的前提下，對(duì)于額部肌肉較發(fā)達(dá)的患者，適當(dāng)提高每注射點(diǎn)的肉毒素A劑量也是安全和有效的。

本研究表明，通過抑制肌肉收縮而降低傷口周圍張力，注射小劑量肉毒素A可以降低瘢痕增生的程度。因此，對(duì)于美容要求高的患者，在經(jīng)驗(yàn)豐富的整形外科醫(yī)生的操作下，額面部術(shù)后傷口局部小劑量注射肉毒素A可以達(dá)到減輕傷口縫合后瘢痕的效果。