宮頸上皮內(nèi)瘤變合并高危型人乳頭瘤病毒感染患者陰道感染研究

趙現(xiàn)立,高文麗,胡 彤,高巧蓮,楊曉花

西北婦女兒童醫(yī)院(西安 710061)

主題詞 宮頸上皮內(nèi)瘤變 乳頭狀瘤病毒感染 陰道炎

在中國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，宮頸癌發(fā)病率和病死率均位于第一，我國宮頸癌每年新發(fā)病例約10萬人[1]。高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染是宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)的主要病因，女性長時間持續(xù)感染HPV，部分患者會逐步發(fā)展至CIN，如果未及時發(fā)現(xiàn)和處理，甚至會進一步進展為宮頸細胞癌變[2]。對于已經(jīng)感染HPV的患者，可以依靠自身免疫可將絕大部分HPV病毒清除。但是部分患者由于自身免疫或者其他因素的原因無法清除感染的HPV，有研究發(fā)現(xiàn)，陰道感染和HR-HPV持續(xù)感染存在某種聯(lián)系[3]。我們通過對比CIN合并HR-HPV感染患者與正常婦女中陰道微生態(tài)及病原體感染的變化，分析探討CIN患者HR-HPV感染與陰道局部感染的聯(lián)系。

資料和方法

1 一般資料 收集西北婦女兒童醫(yī)院2017年1月至2018年1月合并HR-HPV感染病理確診為CIN的患者，共180例，設(shè)為研究組；并收集同期我院門診就診檢查提示宮頸細胞學無異常、HPV未感染的患者180例設(shè)為對照組。兩組患者年齡統(tǒng)計學無差異。所有患者均滿足以下標準：①非月經(jīng)期及妊娠期;②72 h內(nèi)陰道無放藥、沖洗;③24 h內(nèi)無性生活；④1周內(nèi)無抗生素使用史；⑤排除合并有糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病或者口服免疫抑制劑患者；⑥排除既往宮頸病變、宮頸手術(shù)患者子宮切除史患者。

2 研究方法

2.1 標本取樣。①HPV標本：膀胱截石位，充分暴露宮頸，將宮頸HPV檢測專用刷放置宮頸管內(nèi)，順時針旋轉(zhuǎn)5周，將取好標本的宮頸刷放入專用的標本管內(nèi)，由專門機構(gòu)進行檢測。②陰道分泌物標本：患者膀胱截石位，窺陰器放入陰道內(nèi)滿意暴露，使用無菌干棉簽自陰道側(cè)壁上三分之一部取材，同時采集宮頸管內(nèi)分泌物。

2.2 標本檢測。①HPV檢測：采用深圳亞能科技公司HPV分型檢測盒，檢測技術(shù)為PCR及膜雜交技術(shù)，可以檢測出的HPV高危亞型有以下13種：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。以上HPV亞型陽性的CIN患者均入選。②陰道分泌物檢測：取出的陰道分泌物送病理科及檢驗科分別化驗pH值、細菌性陰道炎(Bacterial vaginosis,BV)、需氧型陰道炎(Aerobic vaginitis,AV)、滴蟲性陰道炎(Trichomonas vaginitis,TV)、外陰陰道假絲酵母菌病(Vulvovaginal candidiasis,VVC)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis,CT)。混合感染指感染兩種或者以上病原體引起的女性生殖道感染。

結(jié) 果

1 CIN分類及HPV分型結(jié)果 研究組180例患者中，CINⅠ級患者78例(43.3%)，CINⅡ級患者56例(31.1%)，CINⅢ級患者46例(25.6%)。HPV分型：HPV16 55例，HPV58 33例，HPV33 29例，HPV52 20例，HPV18 19例。HPV16/18分型單獨及雙重感染69例。

2 不同分組患者陰道感染情況 見表1。CIN合并HR-HPV感染患者感染BV、AV、TV、CT、混合感染、pH值>5的例數(shù)分別是68(37.8%)、23(12.8%)、36(20%)、45(25%)、20(11.1%)、46(25.6%)，而正常對照組感染BV、AV、TV、CT、混合感染、pH值>5的例數(shù)分別是27(15%)、6(3.3%)、15(8.3%)、27(15%)、6(3.3%)、20(11.1%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。CIN合并HR-HPV感染患者感染VVC的例數(shù)分別是18(10%)，而正常對照組感染VVC的例數(shù)分別是16(8.9%)，兩組差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 不同分組患者陰道感染情況 [例(%)]

討 論

HPV是一種臨床上比較常見的性傳播疾病之一，是一種乳頭瘤病毒科的乳頭瘤病毒，目前的研究認為，HR-HPV感染宮頸細胞是CIN及宮頸癌發(fā)生的原因。大部分宮頸細胞感染的HPV會被人體的自身免疫系統(tǒng)自動清除，如果被感染宮頸細胞無法清除HR-HPV，病毒在細胞內(nèi)持續(xù)感染并不斷增殖，有可能轉(zhuǎn)化成CIN乃至宮頸細胞癌變。宮頸部分位于陰道頂端，陰道感染不可避免的會影響到宮頸組織。正常情況下陰道內(nèi)存在著各種微生物，在陰道內(nèi)繁殖的這些微生物及它們的代謝物，共同維持著陰道環(huán)境的生態(tài)平衡。由于成年女性的陰道是關(guān)鍵的性生活器官，不可避免的會受到外界因素干擾，一旦陰道內(nèi)不同微生物的種群和數(shù)量被打破，其相互制約的陰道微環(huán)境的動態(tài)平衡就有可能會失衡，導(dǎo)致外源性或者條件致病菌異常生長，進而導(dǎo)致AV、BV、VVC、TV、CT等感染。西班牙學者Rodriguezcerdeira 等[4]報道陰道感染與HPV感染存在某種聯(lián)系。也有報道指出，陰道炎與CIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。CIN合并HR-HPV感染是宮頸癌發(fā)生的危險因素，我們發(fā)現(xiàn)CIN患者中最常見的HR-HPV感染亞型為HPV16，這與崔亞杰等[5]在西安地區(qū)統(tǒng)計的結(jié)果一致。這類患者的陰道感染情況研究的尚不充分，本文通過分析我院HR-HPV感染且病理確診為CIN的患者陰道感染狀況，與正常婦女陰道感染情況作對比，探討陰道感染與CIN患者HR-HPV感染的聯(lián)系。

BV是指陰道內(nèi)乳酸桿菌減少，其競爭菌群如陰道加德納菌、厭氧菌大量繁殖導(dǎo)致的陰道菌群失調(diào)的混合感染，是婦女最常見的陰道感染之一。Gillet等[6]在一項BV感染與宮頸HPV感染的Meta分析指出，BV是宮頸HPV感染的一項危險因素，其與宮頸HPV感染呈正相關(guān)。其原因可能與以下幾個因素有關(guān)：BV導(dǎo)致陰道內(nèi)乳酸桿菌減少和陰道內(nèi)環(huán)境紊亂，陰道環(huán)境對陰道內(nèi)微生物增殖抑制的能力下降，陰道內(nèi)分泌性白細胞蛋白酶抑制因子減少，降低陰道環(huán)境抑制HPV感染的能力；BV感染還能增多陰道黏蛋白降解酶，破壞宮頸上皮細胞的屏障，使其更容易受到HPV的感染；同時BV還影響宮頸細胞內(nèi)一些細胞因子的分泌。由于HPV感染與CIN的關(guān)系已經(jīng)明確，一些研究也證BV也與CIN有密切聯(lián)系[7]。我們的研究發(fā)現(xiàn)CIN合并HR-HPV感染患者感染BV的幾率是37.8%，而對照組感染BV的幾率是15%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

AV是指在陰道內(nèi)乳酸桿菌減少的同時，陰道內(nèi)需氧菌過度增殖引起的一種炎癥，AV通常與BV、VVC混合感染。我們的研究發(fā)現(xiàn)CIN合并HR-HPV感染患者感染AV的幾率是12.8%，而對照組感染AV的幾率是3.3%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。Vieira-Baptista 等[8]發(fā)現(xiàn)宮頸細胞學異常與AV感染有聯(lián)系，Jahic 等[9]也發(fā)現(xiàn)在低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變中AV的感染明顯升高。

TV是指陰道感染毛滴蟲導(dǎo)致的生殖道局部炎癥，陰道毛滴蟲能分泌降解黏蛋白的蛋白酶，并且破壞黏附的上皮細胞使其壞死脫落，宮頸局部免疫力受到破壞導(dǎo)致HPV感染。我們的研究發(fā)現(xiàn)CIN合并HR-HPV感染患者感染TV的幾率是20%，而對照組感染TV的幾率是8.3%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。樸金蘭等[10]也認為，TV與HPV感染和CIN進展有關(guān)。但是也有人的調(diào)查顯示TV與HR-HPV感染沒有直接關(guān)系[11]。

CT是性傳播疾病病原體的一種，覃燁等[12]發(fā)現(xiàn)宮頸癌和CIN患者中CT感染率比正常婦女明顯升高，我們的研究CIN合并HR-HPV感染患者感染CT的幾率是25%，而對照組感染CT的幾率是15%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。但也有學者認為CT與HPV感染無關(guān)[13]，

混合感染指感染兩種或者以上病原體引起的女性生殖道感染，混合感染常見組合有BV混合AV，BV混合TV，BV混合VVC，BV混合CT，以及BV、TV、VVC多種病原體混合感染。王寶晨等[14]的報告指出HPV16/18 陽性CIN患者中，混合感染檢出率為14.8%，高于非 HPV16/18 陽性 CIN 組(P<0.05)。我們的研究CIN合并HR-HPV感染患者混合感染的幾率是11.1%，而對照組混合感染的幾率是3.3%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

正常女性陰道的pH值維持在3.8～4.5，陰道內(nèi)乳酸桿菌產(chǎn)生的乳酸在維持陰道pH值有著關(guān)鍵作用。陰道發(fā)生感染時會導(dǎo)致陰道內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量的異常，進而導(dǎo)致陰道pH值升高。我們的研究CIN合并HR-HPV感染患者pH>4.5的幾率是25.6%，而對照組混合感染的幾率是11.1%，兩者之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。Clarke等[15]在一項大樣本的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，陰道pH值升高的婦女中，34歲前感染HPV的概率明顯升高，34～65歲的婦女則不明顯，大于65歲的婦女多重HPV感染發(fā)生率也升高。陰道pH值升高的婦女中，34歲前感染HPV引起宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變的機會也增高。

VVC患者由于白色念珠菌陰道感染，陰道乳酸桿菌減少，俗稱為霉菌性陰道炎。我們的研究CIN合并HR-HPV感染患者VVC感染的幾率是10%，而對照組VVC感染的幾率是8.9%，兩者之間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。但也有人[16]指出VVC和復(fù)發(fā)性VVC與HPV感染之間有聯(lián)系。在另一項大樣本的調(diào)查提示VVC與宮頸細胞病變無直接關(guān)系[17]。

宮頸細胞從HR-HPV感染到CIN再逐步進展為宮頸癌變，其感染轉(zhuǎn)化發(fā)展過程與人體免疫、陰道環(huán)境等多因素的有關(guān)，陰道感染導(dǎo)致陰道局部環(huán)境改變進而影響宮頸細胞免疫和代謝，深入了解陰道感染與HR-HPV感染和宮頸病變的聯(lián)系，對我們預(yù)防治療宮頸癌有積極的意義。