肝癌切除術(shù)后檢測(cè)D-二聚體及纖維蛋白原降解產(chǎn)物變化對(duì)深靜脈血栓形成預(yù)防意義研究

王學(xué)智，張 斌，賴全友，王德盛Δ

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科(西安710032)，2.陜西正和醫(yī)院普外科(西安710032)

主題詞 肝腫瘤 深靜脈血栓形成 D-二聚體 纖維蛋白原降解產(chǎn)物 快速康復(fù)外科

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%～20%，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一[1]，嚴(yán)重影響患者的治療效果。為指導(dǎo)防治，現(xiàn)回顧性分析西京醫(yī)院肝膽外科2015年1月1日至2017年6月30日381例肝癌患者手術(shù)前后D-Di及FDP的變化。

資料與方法

1 一般資料 本次研究的患者共381例，發(fā)生DVT病人7例，發(fā)生率為1.8%。將發(fā)生DVT的病人設(shè)為A組，將無(wú)DVT病人符合研究條件的68例病人設(shè)為B組。A組入組標(biāo)準(zhǔn)：本研究中所有發(fā)生DVT的病人。B組入組標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后觀察時(shí)間內(nèi)未死亡；臨床觀察資料完整。A組患者7例，男性6例，女性1例，平均年齡(54±10)歲，合并肝炎肝硬化6例；術(shù)后發(fā)生髂外靜脈血栓2例，小腿肌靜脈間血栓5例；所有病人均伴有下肢腫脹，但無(wú)下肢疼痛不適，行B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓，其中發(fā)生在術(shù)后第2天1例，術(shù)后第5天2例，術(shù)后第7天1例，術(shù)后第8天2例，術(shù)后第10天1例。B組患者共68例，男性53例，女性15例，平均年齡(53±10)歲，合并肝炎肝硬化56例。兩組病人在性別、年齡、手術(shù)時(shí)間及合并肝炎肝硬化情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究中應(yīng)用Caprini模型對(duì)兩組病人進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，A組4分1例，≥5分6例；B組4分7例，≥5分61例(4分為中危，≥5為高危)。

2 研究方法 對(duì)兩組患者主要凝血指標(biāo)中的D-Di及FDP在術(shù)前、術(shù)后第1天、第3天及第5天的變化進(jìn)行回顧性分析比較。D-Di及FDP的參考值分別為：D-Di<0.6 mg/L，F(xiàn)DP<5.0 μg/ml。為明確血小板在治療中對(duì)觀察指標(biāo)的影響，對(duì)研究組患者同期的血小板也進(jìn)行分析處理。

3 臨床治療情況 本研究中所有患者圍手術(shù)期處理均采用快速康復(fù)外科(ERAS)理念。主要治療特點(diǎn)為：手術(shù)為開(kāi)腹或腹腔鏡肝部分切除術(shù)，術(shù)后采用多模式鎮(zhèn)痛，清醒后即開(kāi)始床上主動(dòng)屈膝屈踝活動(dòng)，并行下肢按摩護(hù)理，6 h后下地活動(dòng)，以后每天逐步增加活動(dòng)時(shí)間，達(dá)到出院時(shí)每天活動(dòng)6～7 h。所有病人最終均康復(fù)出院，發(fā)生DVT病人院外繼續(xù)服用利伐沙班抗凝，無(wú)死亡病例。A組平均手術(shù)時(shí)間(207±100)min，B組平均手術(shù)時(shí)間(172±76)min。A、B兩組手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.125，P=0.264)。

結(jié) 果

兩組患者術(shù)后D-Di及FDP的值均較術(shù)前升高。兩組的D-Di值在術(shù)后第1、3、5天均持續(xù)升高，但B組升高的幅度低于A組的半數(shù)。A組的FDP值術(shù)后第1、3、5天持續(xù)升高；B組的FDP在術(shù)后第1天達(dá)到高峰，之后開(kāi)始波動(dòng)式下降。兩組觀察指標(biāo)FDP的組間、時(shí)點(diǎn)間的效應(yīng)差異及組間時(shí)點(diǎn)間的交互效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而兩組觀察指標(biāo)D-Di的組間、時(shí)點(diǎn)間的效應(yīng)差異及組間時(shí)點(diǎn)間的交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表1，表2。為明確肝硬化患者血小板變化對(duì)血栓形成有無(wú)影響，對(duì)兩組患者術(shù)前及術(shù)后PLT指標(biāo)進(jìn)行比較分析，見(jiàn)表3。(PLT的參考值125～350×109/L)。結(jié)果顯示：A組患者的血小板數(shù)值均低于正常值，均低于B組，組間和時(shí)點(diǎn)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而組間時(shí)點(diǎn)間的交互效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示血小板變化對(duì)血栓的形成無(wú)明顯影響。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)后D-Di指標(biāo)比較

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后FDP指標(biāo)比較

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后PLT指標(biāo)比較

討 論

VTE包括肺血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism，PE)和DVT，是外科手術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥，如無(wú)預(yù)防措施，普通外科手術(shù)患者DVT發(fā)生率為10%～40%；VTE發(fā)生率與手術(shù)復(fù)雜程度及時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)，脾臟切除術(shù)、肝臟手術(shù)和胰腺手術(shù)較高[2]。Kok[3]報(bào)道在癌癥患者中，VTE發(fā)生率為9.9‰，特別是在肝臟、胰腺和肺癌患者中。惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，表現(xiàn)為FDP增高、血小板增多、纖維蛋白的溶解等，腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加4～6倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下降[1]。單文剛等[4]報(bào)道：原發(fā)性肝癌切除術(shù)后易伴發(fā)VTE，發(fā)生率8.87%。本研究中肝癌術(shù)后DVT發(fā)生率為1.8%。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖維蛋白溶解酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是反映血液高凝狀態(tài)和血栓性疾病有價(jià)值的指標(biāo)，D-二聚體升高提示體內(nèi)繼發(fā)性纖溶性增強(qiáng)和凝血酶增多，可以作為體內(nèi)血栓前狀態(tài)和血栓形成的分子標(biāo)志物之一。因D-二聚體的敏感性較高，特異性差，目前認(rèn)為D-二聚體(D-Di)及纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)是較為準(zhǔn)確的指標(biāo)。吳為民等[5]報(bào)道，腹部惡性腫瘤患者術(shù)前D-二聚體明顯高于非腫瘤患者，因D-二聚體的敏感性較高，特異性差，目前認(rèn)為D-二聚體及纖維蛋白原降解產(chǎn)物聯(lián)合監(jiān)測(cè)是較為準(zhǔn)確的指標(biāo)。王莉等[6]認(rèn)為：惡性腫瘤可引起凝血機(jī)制的異常，引起血漿D-二聚體和FDP水平的升高，尤以肝癌和急性白細(xì)胞最為顯著。本研究中肝癌術(shù)后兩組病人的D-Di都升高，但血栓組升高的幅度更大，血栓組術(shù)后3 d升高到正常35倍，無(wú)血栓組升高僅11倍，血栓組術(shù)后5 d時(shí)高達(dá)43倍，無(wú)血栓組僅約17倍；而FDP在術(shù)后第1天升高達(dá)5倍以上，血栓組之后持續(xù)升高，而非血栓組波動(dòng)時(shí)下降。雖然深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[7]建議D-二聚體檢測(cè)陰性者可排除血栓，陽(yáng)性者可行進(jìn)一步超聲檢查，但肝癌患者術(shù)后D-Di均增高，特異性不強(qiáng)，應(yīng)結(jié)合D-Di及FDP的變化趨勢(shì)進(jìn)行判斷，若兩者術(shù)后均呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，要警惕DVT發(fā)生，盡快行超聲檢查。

急性下肢DVT主要表現(xiàn)為患肢突然腫脹、疼痛等，體檢患肢呈凹陷性水腫，軟組織張力增高，皮溫增高，在小腿后側(cè)和(或)大腿內(nèi)側(cè)、股三角區(qū)及患側(cè)髂窩有壓痛。血栓位于小腿肌肉靜脈叢時(shí)，Homans癥和Neuhof癥呈陽(yáng)性[7]。臨床上出現(xiàn)這些表現(xiàn)的病人較易診斷，但大部分病人實(shí)際表現(xiàn)不典型，本研究中7例血栓病人均無(wú)典型臨床癥狀，僅伴有下肢腫脹，有6例是在術(shù)后5天后出現(xiàn)的，1例在術(shù)后第2天就被發(fā)現(xiàn)，故結(jié)合D-Di、FDP變化及下肢腫脹表現(xiàn)盡早行超聲多普勒檢查檢查簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、有效。

DVT形成后將帶來(lái)不良愈后，做好預(yù)防十分重要。Abdel-Razeq等[8]分析200例VTE患者，發(fā)現(xiàn)約73.5%未提供任何預(yù)防措施，認(rèn)為預(yù)防使用抗凝劑可降低高危患者的VTE發(fā)生率。單文剛等[4]認(rèn)為，低分子肝素預(yù)防原發(fā)性肝癌切除術(shù)后VTE療效確切且安全。Kim 等[9]認(rèn)為肝臟腫瘤術(shù)后延長(zhǎng)使用抗凝藥物預(yù)防VTE安全有效。Ejaz等[10]提出在肝切除術(shù)后90 d內(nèi)VTE是常見(jiàn)的，而且大多數(shù)發(fā)生在接受最佳臨床預(yù)防的患者中。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)推薦使用Caprini模型對(duì)普通外科病人進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，計(jì)算病人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，判斷病人的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；對(duì)于高?；颊?≥5分)，無(wú)預(yù)防措施時(shí)，VTE基線風(fēng)險(xiǎn)為6%，建議：肝臟外科手術(shù)，除伴有出血性疾病或明顯正在出血的病人外，應(yīng)在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，考慮應(yīng)用VTE藥物預(yù)防措施[2]。原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，外科治療是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植[11]。目前肝癌切除已經(jīng)達(dá)到精準(zhǔn)切除的水平，為減少和控制術(shù)中出血，我們?cè)诟伟┣谐g(shù)中常規(guī)應(yīng)用控制性低中心靜脈壓技術(shù)。本研究中對(duì)所有患者采用Caprini模型評(píng)分，血栓組14%為4分，非血栓組12%為4分，其余均≥5分，但術(shù)中常規(guī)行中心靜脈置管測(cè)壓補(bǔ)液，增加了2分危險(xiǎn)，致使所有患者均為高?；颊撸黾恿薉VT的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)專家[12]認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者不推薦使用抗凝藥物；血小板計(jì)數(shù)為 50×109/L～100×109/L謹(jǐn)慎使用。肝癌術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥為大出血，且多合并肝硬化脾亢，應(yīng)用藥物預(yù)防DVT利弊極難權(quán)衡。除藥物外還有穿彈力襪、間歇充氣壓力泵機(jī)械預(yù)防方法，但由于費(fèi)用及適應(yīng)癥原因，不易推廣。近年來(lái)快速康復(fù)外科理念(ERAS)在肝癌治療上廣泛應(yīng)用，明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率[13-15]，我科采用ERAS對(duì)肝癌手術(shù)病人行圍手術(shù)期管理，效果顯著，肝癌術(shù)后DVT發(fā)生率僅為1.8%。

綜上所述，作者認(rèn)為手術(shù)治療的肝癌病人均應(yīng)視為VTE高危病人，由于藥物預(yù)防對(duì)術(shù)后大出血的風(fēng)險(xiǎn)不易把控，普及需要過(guò)程，建議采用ERAS進(jìn)行圍手術(shù)期處理，減少高危因素，同時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)D-Di及FDP的變化趨勢(shì)，對(duì)于出現(xiàn)下肢腫脹，排除低蛋白原因的病人，及時(shí)行超聲檢查，及早發(fā)現(xiàn)DVT并及時(shí)治療，可降低肝癌術(shù)后DVT并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。