卡托普利和氯沙坦治療兒童頻復(fù)發(fā)腎病綜合征的療效

黃可 劉日陽(yáng)

1惠州市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心兒科（廣東惠州516001）；2惠州市中心人民醫(yī)院兒科（廣東惠州516001）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syn?drome，PNS）是兒童常見(jiàn)的腎小球疾病，臨床上≥85%PNS患兒對(duì)激素治療敏感，非頻復(fù)發(fā)患兒僅用激素即可獲病情緩解，但有25%～43%為頻復(fù)發(fā)（FR）或激素依賴（SD）。由于長(zhǎng)期或反復(fù)使用激素可能會(huì)導(dǎo)致肥胖、生長(zhǎng)抑制、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等諸多副作用，對(duì)這些頻復(fù)發(fā)或激素依賴的患兒常需加用或改用免疫抑制劑治療，而免疫抑制劑也可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)［1］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）在減輕蛋白尿、控制血壓、保護(hù)腎臟功能、促使病情緩解方面療效明顯。目前國(guó)內(nèi)ACEⅠ和ARB類藥物已較成熟應(yīng)用于治療成人慢性腎臟疾病，但兩類藥物分別應(yīng)用于治療兒童FRNS進(jìn)行療效比較的研究不多?？ㄍ衅绽?、氯沙坦分別為臨床常用ACEI與ARB類藥物，本研究旨在觀察分別加用卡托普利和氯沙坦輔助治療兒童FRNS，與單用基礎(chǔ)治療在改善蛋白尿、控制血壓、降低血脂、保護(hù)腎臟方面的療效進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2017年12月在惠州市第一婦幼保健院和惠州市中心人民醫(yī)院兒科診斷為頻復(fù)發(fā)腎病綜合征（FRNS）的患兒60例，其中男32例，女28例。隨機(jī)分為卡托普利組、氯沙坦組和對(duì)照組?？ㄍ衅绽M男11例，女9例，年齡（5.2±1.3）歲；氯沙坦組男11例，女9例，平均（5.4±1.1）歲；對(duì)照組男10例，女10例，平均（5.3±1.2）歲。3組患兒一般資料具有可比性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 60例FRNS患兒診斷均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)腎臟學(xué)組制定的兒童常見(jiàn)腎臟疾病診治循證指南（一）：激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（試行）［2］中關(guān)于FRNS診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)：連續(xù)3天，晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為（+++）或（++++），或24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0；頻復(fù)發(fā)：指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。入組前未使用任何ACEⅠ或ARB類藥物；獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除以下情況：（1）合并感染或多器官功能障礙；（2）高血鉀（血鉀≥5.5 mmol/L）；（3）急性腎功能不全或急性腎衰竭（SCr＞256 mmol/L）；（4）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。

1.3 治療方法 所有患兒均予基礎(chǔ)治療（標(biāo)準(zhǔn)激素方案加免疫抑制劑），卡托普利組加卡托普利1 mg/（kg·d），2次/d；氯沙坦組加氯沙坦0.8 mg/（kg·d），1次/d；對(duì)照組僅予基礎(chǔ)治療。療程均為12周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察3組患兒治療前后相關(guān)臨床及生化指標(biāo)：血壓、24 h尿蛋白定量（DPL，g/24 h）、血鉀、血漿白蛋白（Alb，g/L）、血肌酐（Scr，mol/L）、肌酐清除率（Ccr，mL/min）、尿素氮（BUN，mmol/L）、血、尿β2?微球蛋白（β2?MG，μg/L）、血脂相關(guān)指標(biāo)：總膽固醇（TC，mmol/L）、甘油三酯（TG，mmol/L）的變化情況，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)治療期間刺激性干咳、血管神經(jīng)性水腫等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 治療前3組基本資料見(jiàn)表1，3組監(jiān)測(cè)指標(biāo)基礎(chǔ)值具有可比性，經(jīng)方差分析，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患兒基本資料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

表1 3組患兒基本資料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

指標(biāo)收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg平均動(dòng)脈壓/mmHg DPL/g。（24h）-1 SCr/μmol.L-1校正CCr/ml.min-1 K+/mmol.L-1卡托普利組103.58±9.73 68.15±6.88 80.35±7.68 2.36±1.84 40.25±13.58 102.82±30.78 4.41±0.82氯沙坦組103.12±8.06 68.92±6.22 78.41±5.99 2.11±1.94 32.32±12.04 111.96±45.53 3.93±0.62對(duì)照組105.65±10.05 68.15±13.36 81.24±11.95 1.55±1.24 31.31±18.34 111.14±42.95 3.83±0.57 F值0.24 0.11 0.13 0.47 1.01 2.03 0.45 P值0.78 0.95 0.92 0.63 0.34 0.17 0.65

2.2 血壓變化 治療后卡托普利組、氯沙坦組的收縮壓與對(duì)照組比較有顯著差異（P＜0.05），卡托普利組、氯沙坦組舒張壓及平均動(dòng)脈壓與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓治療前后變化不顯著。見(jiàn)表2。

2.3 24 h尿蛋白定量及尿β2?MG水平變化 至觀察終點(diǎn)卡托普利組、氯沙坦組和對(duì)照組24 h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，其中卡托普利組、氯沙坦組較對(duì)照組下降更顯著（P＜0.05）；治療終點(diǎn)卡托普利組、氯沙坦組尿β2?MG均較治療前明顯下降（P＜ 0.05），且2組尿β2?MG均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 臨床生化指標(biāo)的變化 至治療終點(diǎn)，3組血鉀、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）均在正常范圍內(nèi)。治療后各組血Alb、β2?MG、TC、TG等指標(biāo)明顯改善，卡托普利組和氯沙坦組與對(duì)照組比較差異有顯著性（P＜0.05）。

2.5 不良事件發(fā)生情況 卡托普利組有1例患兒出現(xiàn)輕微干咳，可忍受，對(duì)日常生活影響不大，未出現(xiàn)血管性水腫、皮疹等其他不良反應(yīng)。

表2 治療前后3組患兒的血壓變化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

表2 治療前后3組患兒的血壓變化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

組別卡托普利組氯沙坦組對(duì)照組時(shí)間點(diǎn)0周12周0周12周0周12周收縮壓/（mmHg）103.02±9.11 94.03±6.12※103.13±7.99 93.28±6.73※105.64±10.01 100.45±6.38△舒張壓/（mmHg）67.74±6.68 60.98±5.73△68.79±6.21 62.16±4.74△68.44±13.14 66.08±5.26△平均動(dòng)脈壓/（mmHg）79.56±6.89 72.87±5.46※80.68±6.77 74.01±5.54※81.02±12.71 77.85±5.42△

3 討論

據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，PNS在因泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒中較常見(jiàn)，是一組由于腎小球基底膜通透性增高，導(dǎo)致血漿內(nèi)大量蛋白質(zhì)從尿中丟失的臨床綜合征，主要臨床表現(xiàn)有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫。兒童PNS中FR的治療問(wèn)題一直是臨床醫(yī)師相當(dāng)棘手并亟待解決的難題和挑戰(zhàn)，目前針對(duì)FRNS患兒的治療主要包括：（1）基礎(chǔ)治療：即激素聯(lián)合免疫抑制劑治療；（2）非特異性治療：減輕尿蛋白、控制血壓、保護(hù)腎臟、延緩腎損傷持續(xù)進(jìn)展。任何能夠減少蛋白尿的干預(yù)措施都有利于延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEⅠ）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）約能降低尿蛋白的30%，并顯著延緩肌酐倍增（DSC）時(shí)間及終末期腎?。‥SRD）進(jìn)展［3］，具有腎臟保護(hù)作用。

表3 治療前后3組患兒尿DPL及尿β2?MG水平變化Tab.3 Changes of urinary DPL and urine beta 2?MG levels in 3 groups before and after treatment x ± s

表4 治療前后3組血生化指標(biāo)的變化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

表4 治療前后3組血生化指標(biāo)的變化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

組別卡托普利組氯沙坦組對(duì)照組時(shí)間點(diǎn)0周12周0周12周0周12周血鉀（mmol/L）4.4±0.8 4.3±0.5 3.9±0.6 4.3±0.3 3.8±0.5 4.2±0.4血β2?MG（μg/mL）4.8±1.5 1.3±0.5 4.6±3.4 1.2±0.7 4.4±5.3 1.8±0.5血BUN（mmol/L）16.1±4.4 3.4±1.4 16.6±5.5 3.9±1.1 17.1±6.5 5.2±1.8 Scr（μmol/L）40.2±13.5 45.0±7.0 31.9±12.0 36.9±8.0 30.3±18.3 32.4±6.8 Ccr（mL/min）102.82±30.78 93.92±23.78 111.96±45.53 102.16±37.53 111.14±42.95 101.24±35.85 Alb（g/L）22.8±5.4 46.7±8.2 23.3±3.8 45.9±8.9 23.7±2.2 35.6±3.3 TC（mmol/L）10.78±1.55 3.25±1.35 10.66±1.79 3.33±1.41 10.55±2.14 4.99±2.03 TG（mmol/L）4.57±1.23 1.49±1.38 4.73±1.32 1.50±1.34 4.88±1.41 2.43±1.13

在腎病進(jìn)展過(guò)程中，腎臟局部腎素?血管緊張素系統(tǒng)（renin?angiontensin system，RAS）發(fā)揮著主要作用，其活性呈上調(diào)狀態(tài)。作為RAS的主要效應(yīng)分子之一，AngⅡ可通過(guò)以下途徑造成腎臟損害：（1）通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)作用使血壓上升、腎小球毛細(xì)血管壓上升和濾過(guò)膜通透性增加致蛋白尿等而促進(jìn)腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化；（2）通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)作用如上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（TGF?β）水平、增加細(xì)胞外基質(zhì)合成和誘導(dǎo)具有腎毒性的氧自由基產(chǎn)生而促進(jìn)細(xì)胞增生、組織重塑，從而加重蛋白尿促使病變進(jìn)展。因此，阻斷或降低RAS的活性已成為延緩多種腎病進(jìn)展的重要手段［4］。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEⅠ）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）作為RAS阻斷劑代表藥物，最初作為降壓藥物被應(yīng)用于臨床，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，其能較成功得控制血壓及降低尿蛋白，具有保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展的作用?；A(chǔ)和臨床研究結(jié)果顯示ACEⅠ和ARB對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面［5］：（1）控制血壓，減少尿蛋白；（2）減少AngⅡ的生成和抑制緩激肽降解，相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球球內(nèi)壓，從而減輕腎小球高濾過(guò)；（3）減少足細(xì)胞凋亡；（4）抑制腎組織局部炎癥因子的生成，減輕腎臟細(xì)胞的肥大和增殖并減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成；（5）抑制局部成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，減少TGF?B的表達(dá)，延緩腎間質(zhì)纖維化。章曉燕［6］等研究ACEⅠ和ARB單藥及聯(lián)合治療對(duì)慢性腎臟病患者腎素?血管緊張素系統(tǒng)表達(dá)的影響的結(jié)果顯示：未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組優(yōu)于ACEⅠ組和ARB組，ACEⅠ組減少CKD患者24 h蛋白尿效果稍優(yōu)于ARB組，可能于2種藥降蛋白尿的起效時(shí)間不同相關(guān)。廖欣等［7］研究福辛普利（Fos）治療慢性腎臟?。–KD）兒童對(duì)尿蛋白和血壓的影響，結(jié)果顯示Fos中、低劑量2個(gè)治療組患兒尿蛋白定量均有明顯下降，但尿蛋白的下降與血壓無(wú)直接相關(guān)關(guān)系，F(xiàn)os具有降低高血壓的作用，但不會(huì)導(dǎo)致正常血壓的顯著變化，認(rèn)為Fos治療兒童CKD更依賴于其獨(dú)立的非血流動(dòng)力學(xué)的腎臟保護(hù)作用。

國(guó)外研究［8］報(bào)導(dǎo)：ACEⅠ和ARB可降低蛋白尿和控制血壓，氯沙坦和依那普利治療可使尿蛋白分別下降30.0%和40.5%，耐受性較好，氯沙坦較依那普利不良反應(yīng)少。本研究分卡托普利組、氯沙坦和對(duì)照組治療兒童FRNS，觀察結(jié)果顯示，3組患兒治療后24 h尿蛋白定量及尿β2?MG均較治療前下降，卡托普利組、氯沙坦組的下降程度高于對(duì)照組，而卡托普利組24 h尿蛋白定量下降幅度稍高于氯沙坦組。本研究同時(shí)觀察卡托普利和氯沙坦對(duì)FRNS患兒血壓的影響，結(jié)果顯示，卡托普利組和氯沙坦組收縮壓均較對(duì)照組有明顯下降，但兩組的降壓幅度差異不大，至治療終點(diǎn)，3組患兒均無(wú)出現(xiàn)低血壓。

本研究至觀察終點(diǎn)，3組患兒的血鉀、SCr、CCr均在正常范圍，治療后各組血Alb、β2?MG、TC、TG等指標(biāo)明顯改善，卡托普利組、氯沙坦組與對(duì)照組比較差異有顯著性，治療過(guò)程僅卡托普利組有1例患兒出現(xiàn)輕微干咳。ACEⅠ類藥物會(huì)引起緩激肽和P物質(zhì)水平增加，增高氣道反應(yīng)性，可能出現(xiàn)刺激性干咳和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)，停藥后緩解。ARB因不影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性，不增加緩激肽和P物質(zhì)水平，故無(wú)這些不良反應(yīng)，偶見(jiàn)頭痛、眩暈、疲勞，可自行緩解，安全性較高［9］。目前不主張ACEⅠ和ARB聯(lián)合治療［10］，聯(lián)合治療雖降蛋白尿的作用加強(qiáng)，但增加高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述：本研究觀察在激素和免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上分別加用卡托普利和氯沙坦輔助治療兒童FRNS，與單用激素和免疫抑制劑治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示加用卡托普利或氯沙坦均能更有效降低尿蛋白、控制血壓、降低高血脂、保護(hù)腎功能，治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，需依據(jù)患兒個(gè)體化情況掌握用藥指征，若FRNS患兒既往有氣道高反應(yīng)或血管神經(jīng)性水腫病史，建議首先選擇ARB輔助治療，反之，則可選擇ACEⅠ或ARB輔助治療，均可取得較好的臨床療效。本研究存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等缺陷，可能有一定的局限性，有待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。