膽囊癌診療現(xiàn)狀及進展

侯海鵬， 蘇 洋

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院肝膽脾外科，遼寧 沈陽 110004

膽囊癌是常見的膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率高居消化道腫瘤第5位，此病發(fā)病隱匿，5年生存率低于5%[1]。但隨著腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)在普外科中的廣泛應(yīng)用，腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)已成為膽囊切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，逐步取代了傳統(tǒng)的開腹膽囊切除術(shù)，因此，意外膽囊癌(unexpected gallbladder carcinoma，UGC)的發(fā)現(xiàn)概率也越來越高。現(xiàn)從膽囊癌的相關(guān)臨床表現(xiàn)、診斷方法、腫瘤分期、治療方案等方面作一概述，為外科醫(yī)師臨床工作提供指導(dǎo)。

1 臨床癥狀與診斷

通常膽囊癌的發(fā)病隱匿，早期多無特異性體征及癥狀，術(shù)前診斷困難，易漏診。因此常錯過治療的最佳時機，待到疾病發(fā)展到晚期，大多預(yù)后不良，臨床上做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療意義重大。隨著人們生活水平的提高及對身體健康的重視，配合化驗檢查及各種影像學(xué)檢查，如超聲、CT、MRI等的臨床應(yīng)用使疾病的早期診斷率不斷提高。

1.1臨床表現(xiàn)膽囊癌早期多無明顯特異性癥狀及體征，若合并膽囊結(jié)石，膽囊腺肌癥，膽囊息肉者可反復(fù)出現(xiàn)右上腹隱痛，悶脹不適等慢性膽囊炎表現(xiàn)。對于中晚期患者則可出現(xiàn)食欲減退、消瘦、貧血、右上腹腹痛加劇等癥狀。如果腫瘤轉(zhuǎn)移至肝門部或肝外膽管，甚至可出現(xiàn)梗阻性黃疸表現(xiàn)。

1.2實驗室診斷膽囊癌缺乏特征性血液化驗指標(biāo)。目前檢查通常首選腫瘤標(biāo)志物，如CEA、CA19-9、CA12-5和CA24-2等。以上指標(biāo)對于膽囊癌患者均可升高，且相關(guān)文獻表明其升高的程度可能與腫瘤轉(zhuǎn)移和擴散有關(guān)[2]，其中CA19-9相對較為敏感，但特異性差。必要時也可在超聲引導(dǎo)下細針穿刺取膽汁行腫瘤標(biāo)記物檢查，準(zhǔn)確性較高，但因其為有創(chuàng)性檢查，故臨床應(yīng)用較少。

1.3膽囊癌常用影像學(xué)檢查

1.3.1 常規(guī)超聲： 超聲檢查因其無創(chuàng)、方便、經(jīng)濟的優(yōu)勢而廣泛應(yīng)用于臨床，目前肝膽脾超聲已成為膽囊疾病檢查的首選方法[3]。操作者可在超聲探頭下直觀地對患者膽囊大小、膽囊壁厚度、肝內(nèi)外膽管、肝實質(zhì)及門脈血流情況進行觀察。不僅能盡早發(fā)現(xiàn)膽囊壁不均勻增厚、內(nèi)壁不光滑、膽囊內(nèi)占位等情況，如果患者伴有肝臟，肝門部轉(zhuǎn)移灶時，還可評價腫瘤鄰近轉(zhuǎn)移情況和肝外膽管梗阻位置。但普遍認為超聲對腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔、腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有一定的局限性，且超聲檢查易受患者體型、體位、腸內(nèi)氣體等因素的干擾，對明確診斷有一定的限制，但綜合兩種或兩種以上檢查結(jié)果可明顯提高診斷的準(zhǔn)確率。

1.3.2 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)： EUS是在胃內(nèi)或十二指腸內(nèi)利用內(nèi)鏡探查膽道系統(tǒng)，因其探頭具有較高的頻率，因此不易受到腹壁脂肪、胃腸氣體、鄰近器官等的干擾，可以更清楚地顯示膽管的形態(tài)、管壁的層次，病變的范圍，便于臨床醫(yī)師分辨相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)，提高診斷的準(zhǔn)確率。對于具備一定資質(zhì)的醫(yī)院也可同時行細胞學(xué)穿刺病理檢查，依據(jù)病理結(jié)果為外科手術(shù)提供指導(dǎo)，具有較高的特異性和敏感性。國外有報道[4]稱，OGURA團隊在EUS引導(dǎo)下穿刺全部快速準(zhǔn)確安全的獲得標(biāo)本，且診斷膽囊癌的特異性和敏感性均達到100%。

1.3.3 超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)： CEUS是利用腫瘤內(nèi)血供豐富的特點，靜脈注入造影劑后，超聲下觀察病灶，實時反饋膽囊病灶的血供情況，一定程度上彌補了超聲對病灶血供觀察的不足。相較于常規(guī)超聲，其不僅可檢出低速血流信號，也可有效判斷膽囊周圍有無黏連[5]。CEUS對膽囊良惡性病變診斷的敏感性、準(zhǔn)確性、特異性明顯優(yōu)于常規(guī)超聲，可作為明確診斷的重要依據(jù)。但在評估腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面仍存在欠缺。

1.3.4 CT檢查： CT因其較高的分辨率及后期成像處理技術(shù)而對膽囊癌診斷更有優(yōu)勢。雖然診斷敏感性不如超聲檢查，但能夠?qū)δ懩壹澳懙老到y(tǒng)進行準(zhǔn)確的定位檢測，可有效減少因人體組織結(jié)構(gòu)的差異性引起的誤診情況。尤其增強CT掃描可更清楚發(fā)現(xiàn)明顯強化的腫瘤，還可顯示膽囊壁的浸潤深度和與周圍臟器的毗鄰關(guān)系，進而評估病灶的可切除性，在早期膽囊癌的診斷中有重要意義[6]。加之三維重建技術(shù)的成熟，直觀的展現(xiàn)腫瘤周圍血管的受侵情況，從有無癌栓、肝動脈、門靜脈、腔靜脈等通暢程度方面入手為膽囊癌分期，術(shù)前手術(shù)方式評估提供參考依據(jù)。

1.3.5 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)： MRI相對而言普及率較低、花費大，通常不作為首選檢查。但因其對軟組織和膽管走形的成像和診斷的獨特優(yōu)勢而在肝膽疾病的診斷中起著舉足輕重的作用。MRI不僅具有CT掃描的全部優(yōu)點，特有的磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)成像技術(shù)更能直觀地發(fā)現(xiàn)肝外膽道系統(tǒng)有無狹窄、梗阻等情況。有報道[7]稱，MRCP對梗阻部位顯示率高達90%。因此，在早期膽道病變的診斷中傳統(tǒng)的經(jīng)皮肝穿刺膽道造影劑內(nèi)鏡逆行胰膽管造影基本被取代。MRI具有多參數(shù)、多方位成像功能，對軟組織的分辨率明顯高于超聲和CT，易于與正常組織相鑒別，所以對早期膽囊癌引起的膽囊壁全層形態(tài)學(xué)改變非常敏感，且能對病灶浸潤深度、生長位置進行更清晰的顯示，更可發(fā)現(xiàn)其余檢查遺漏的陰性膽囊結(jié)石病例[8]。所以，MRI對早期膽囊癌的診斷效果優(yōu)于超聲和CT，值得在臨床中廣泛推廣應(yīng)用。

1.3.6 正電子發(fā)射斷層成像術(shù)/計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT): PET/CT具有解剖顯像和功能顯像相融合的特點，是一種先進的影像學(xué)成像技術(shù)，能夠依據(jù)氟代脫氧葡萄糖的攝取和代謝情況判斷腫瘤的性質(zhì)，其中主要參考指標(biāo)SUXmax的臨界值為3.65，此值是區(qū)分腫瘤良惡性的交界點，與預(yù)后有關(guān)[9]。PET/CT可精確顯示病灶的大小、位置，對惡性腫瘤的分析、診斷、療效評估有重要作用。但其費用高昂，臨床醫(yī)師應(yīng)酌情使用，不建議作為常規(guī)檢查手段。對于懷疑有淋巴及遠處轉(zhuǎn)移患者可作為評價指標(biāo)，如意外膽囊癌患者尚屬于疾病早期階段，但仍不除外早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又是影響患者術(shù)式選擇和預(yù)后生存期的重要因素。相比CT、MRI，此檢查只可通過發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，臨床參考性有待商榷，PET/CT的優(yōu)勢之一就是可通過觀察病灶代謝變化情況發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對于不確定的遠處轉(zhuǎn)移灶有診斷價值。可使部分患者避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。

2 膽囊癌分期

2.1NEVIN分期1976年，NEVIN等首先提出膽囊癌分期，沿用至今。1期腫瘤僅局限于黏膜層，2期腫瘤侵及黏膜層及肌層，3期腫瘤侵及膽囊壁全層，4期腫瘤侵及膽囊壁全層并伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5期發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或其余任何器官轉(zhuǎn)移[10]。

2.2TNM分期T(原發(fā)腫瘤)分期：Tis：原位癌。T1a：腫瘤侵及黏膜層，T1b：腫瘤侵及黏膜肌層。T2：腫瘤侵及肌層及周圍結(jié)締組織，但并未穿透漿膜或浸潤肝臟。T3：腫瘤穿透漿膜或直接侵及肝臟或(和)累及其余1個臨近器官或組織。T4：腫瘤侵及肝動脈或門靜脈主干，2個或2個以上肝外組織或器官。N(局部淋巴結(jié)情況)，N0：無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1：膽囊管、膽總管周圍淋巴結(jié)或(和)肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N2：門靜脈周圍、十二指腸旁、腹主動脈、腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M(遠處轉(zhuǎn)移)，M0：無遠處轉(zhuǎn)移，M1：有遠處轉(zhuǎn)移[11]。

3 膽囊癌治療

目前手術(shù)治療仍是唯一可能治愈膽囊癌的方法。近年來雖然輔助化療受重視程度越來越高，但療效仍不確切。由于膽囊癌的臨床癥狀不典型，易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，因此僅有10%的患者診斷時處于適合手術(shù)切除的狀態(tài)[12]，因此TNM分期成為選擇手術(shù)方式的重要依據(jù)。針對不同分期、不同轉(zhuǎn)移途徑、轉(zhuǎn)移位置的個體應(yīng)選擇更具針對性的手術(shù)方案，但目的都是爭取達到R0(完整切除腫瘤及侵犯區(qū)域達到切緣陰性)切除。

3.1Tis及T1a期膽囊癌對于Tis、T1a期患者的手術(shù)方式基本達成共識，因其腫瘤為原位癌或僅侵及膽囊黏膜層，僅行單純膽囊切除術(shù)即可，術(shù)后5年生存率可達100%[13]。但手術(shù)操作過程中，均應(yīng)避免暴力牽拉膽囊，導(dǎo)致膽囊壁破裂，出現(xiàn)腫瘤腹腔內(nèi)播散和Troca孔轉(zhuǎn)移等不良后果,甚至使早期膽囊癌轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谀懩野?。另外還必須確保膽囊管切緣陰性。對于此期患者有報道稱對于已達到R0切除的患者再次行擴大根治性手術(shù)對患者預(yù)后生存期無顯著影響。

3.2T1b期膽囊癌目前對此期手術(shù)方式選擇仍有爭議。單純腹腔鏡膽囊切除術(shù)操作上無法明確膽囊管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此無法確保達到根治。雖有研究[14]顯示，對比此期患者行單純膽囊切除術(shù)和膽囊癌根治術(shù)的遠期療效，術(shù)后5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但筆者仍主張確診后應(yīng)盡早行膽囊癌根治術(shù)，原因有二，(1)：相關(guān)文獻稱行膽囊切除術(shù)后5年生存率僅為50%[15]，因其隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15%～25%[16]。如不根治，預(yù)后不佳；(2)：膽囊床側(cè)肝臟無漿膜層覆蓋，因此腫瘤細胞易通過淋巴系統(tǒng)及膽囊靜脈回流造成肝轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，因此重視肝十二指腸韌帶的淋巴結(jié)清掃，可提高根治性切除率，也有助于判斷臨床TNM分期。目前國內(nèi)外也有越來越多學(xué)者[17]傾向于行標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)即膽囊切除、膽囊床楔形切除2～3 cm肝組織、肝十二指腸韌帶骨骼化。這對延長大部分患者生存期是有益的。

3.3T2期膽囊癌對此期患者的手術(shù)治療方式國際上已基本達成共識[17]，從以提高患者生存率為出發(fā)點，建議依據(jù)腫瘤具體情況至少行聯(lián)合部分肝臟(膽囊床周圍2～3 cm肝組織)切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃，必要時也可行擴大的解剖性S4b或S5段肝臟腫瘤的完整切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃。鑒于T2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較T1期明顯升高，因此有學(xué)者建議T2期淋巴結(jié)至少清掃到肝十二指腸韌帶[18]。目前隨著腹腔鏡技術(shù)的進步，報道已有多家醫(yī)療機構(gòu)行腹腔鏡下膽囊癌根治術(shù)，但開展實施仍受到諸多限制，主要由于無法達到滿意的淋巴清掃。若能克服這一弊端，微創(chuàng)治療的發(fā)展前景值得期待[19]。

3.4T3期膽囊癌此期屬于進展期膽囊癌，侵襲性極強，因此為達到R0切除需采取個體化手術(shù)方案。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且僅侵及肝臟時，必須行膽囊癌根治術(shù)，肝臟切除術(shù)范圍取決于主要血管受累程度和肝轉(zhuǎn)移范圍，若有其余散在轉(zhuǎn)移灶(直徑<3 cm)，在保證肝功能正常的前提下，可輔助微波消融治療。對于較大腫瘤侵及門靜脈或肝動脈時則需行血管切除重建甚至擴大的右半肝或右三葉。若出現(xiàn)肝外鄰近器官，比如肝外膽管、胃、十二指腸、胰腺等遠處轉(zhuǎn)移時，需依據(jù)轉(zhuǎn)移部位行肝切除聯(lián)合右半結(jié)腸切除，聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)等。若肝外膽管受侵或鄰近胃轉(zhuǎn)移，則需行空腸膽管Roux-en-Y吻合術(shù)、胃腸吻合術(shù)等。這些就意味著患者需面對更高的手術(shù)風(fēng)險及更多的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。因此建議術(shù)者只有在患者達到R0切除的前提下，爭取擴大范圍的切除才有意義，否則就會陷入治療失敗、患者死亡的誤區(qū)。

3.5T4期膽囊癌此期患者已屬晚期，全身狀況差，多伴有淋巴轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。因此，多數(shù)行姑息性治療，配合輔助治療，預(yù)后仍較差。但仍有學(xué)者[20]認為，若患者有望達到R0切除，可爭取行擴大根治術(shù)，對改善部分患者預(yù)后有意義。如已出現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、腔靜脈和主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，幾乎不可能實現(xiàn)R0切除，手術(shù)治療對患者無益，應(yīng)避免手術(shù)。

4 輔助治療

4.1化療由于膽囊癌發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已為晚期，較其他消化道惡性腫瘤獲得根治性治療的可能性低，因此藥物化療十分必要，可使部分患者獲益。但遺憾的是目前仍缺乏針對膽囊癌統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。目前國際范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合藥物治療晚期膽囊癌，常用的藥物包括吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶等。常用的奧沙利鉑是一種新型三代抗癌藥，活性較強，毒性低，可從生化層面抑制DNA合成，進而形成抗腫瘤活性和細胞毒作用，抑制腫瘤形成[21]。有研究[22]表明，吉西他濱聯(lián)合鉑類治療，有效率提高17%。替吉奧則屬于氟尿嘧啶衍生物的一種，近年來聯(lián)合化療已獲得廣泛應(yīng)用，且效果廣受好評，統(tǒng)計稱其對晚期膽囊癌患者有效率為35%，平均中位生存時間為9.4個月，且不良反應(yīng)少，安全性高，推薦臨床使用[23]。近年來通過介入方法進行化療得到快速發(fā)展，選擇性肝動脈插管注入藥物化療栓塞，達到精準(zhǔn)抑制腫瘤生長，其中肝臟藥物濃度高，可間接抑制轉(zhuǎn)移病灶的生長和擴散。但對于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，效果欠佳。

4.2放射治療放療方法包括術(shù)中放療、術(shù)后放療、腔內(nèi)放療、姑息性放療等[24]，主要用于腫瘤患者術(shù)后輔助治療。其中對于已達到R0切除的患者，相較于單純化療，進展期膽囊癌患者聯(lián)合放療預(yù)后效果更好[25]。但單純放療被證實對早期膽囊癌患者無效，對晚期膽囊癌患者達到R0切除的患者可提高術(shù)后中位生存時間及5年生存率。但目前就術(shù)后放療的療效仍有不確定性，一旦無效還有可能誘發(fā)腸穿孔、粘連、梗阻等放療并發(fā)癥，加重患者病情，故臨床應(yīng)用率不高。

4.3靶向治療隨著科技的進步及腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)等的快速發(fā)展，逐漸從微觀方面揭開了惡性腫瘤的神秘面紗，因此針對腫瘤基因和信號表達的分子靶向治療應(yīng)運而生。眾所周知，膽囊癌女性發(fā)病率高，而研究[26]表明，膽囊癌基因中恰恰雌激素受體表達陽性，且與腫瘤分化和預(yù)后有關(guān)。因此，雌激素受體可能成為治療膽囊癌靶向治療新的突破口。此外像針對血管內(nèi)皮因子、表皮生長因子受體等針對信號表達方面的靶點，可應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子和多激酶抗體等治療膽囊癌，但缺乏對療效的進一步證實[27]。雖然靶向治療研究較前進步明顯，但仍處于臨床試驗階段，療效尚不確切。

5 關(guān)于意外膽囊癌

意外膽囊癌是指因“膽囊結(jié)石、膽囊息肉”等膽囊良性病變行膽囊切除術(shù)，術(shù)中或術(shù)后病理確診的膽囊癌。意外膽囊癌多屬疾病早期，但具體手術(shù)方式仍取決于腫瘤浸潤的深度。對于Tis和T1a期，單純膽囊切除術(shù)即可，已被國內(nèi)外學(xué)者認可。對于T1b期也存在爭議，但鑒于膽囊癌易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移仍多數(shù)主張行膽囊癌根治術(shù)，可提高患者生存率[28]。對于T2、T3期患者需及時掌握二次手術(shù)時機及手術(shù)方式，應(yīng)在患者身體狀態(tài)允許的情況下盡早爭取再次手術(shù)，手術(shù)方式以膽囊癌根治術(shù)為主。有專家建議依據(jù)第13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，決定是否有必要行擴大范圍的淋巴結(jié)清掃，清掃范圍包括8、9、12、13組淋巴結(jié)[29]。T4期在意外膽囊癌患者中非常少見，治療經(jīng)驗不多，主要以姑息治療配合放化療為主。

綜上所述，膽囊癌的惡性程度高，進展快，預(yù)后差。早發(fā)現(xiàn)、早治療是其治療關(guān)鍵。治療方式首選手術(shù)治療，術(shù)后可聯(lián)合輔助治療延長預(yù)后。目前對膽囊癌疾病的認識仍有可提升空間，日后深入了解其發(fā)病機制，將有助于提高其診斷和治療的進展。