帕利普韋、利托那韋、奧比他韋、達(dá)沙布韋和/無利巴韋林治療慢性HCV感染療效及安全性的Meta分析

莊立偉， 全 敏， 趙瑩瑩， 李 玥， 李 賁， 王笑梅， 邢卉春， 歐蔚妮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝三科，北京 100015

2006年血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1～59歲人群抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)流行率為0.43%，我國約有1 000萬例HCV感染者[1]。2014年7月WHO駐華代表公布我國約有800萬慢性HCV攜帶者，其中約250萬為慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者。HCV具有極高的基因多樣性，分為7種基因型(GTs)和60多個(gè)亞型[2]。在中國大陸主要為1、2、3和6型，未發(fā)現(xiàn)4和5型。我國不同地區(qū)感染的HCV基因型不盡一致，其中以1b和2a型最為常見[3]。不同基因型感染患者病情預(yù)后和對抗病毒治療的敏感性有所不同，且不同種族和個(gè)體對抗病毒治療的應(yīng)答也有很大差異。50%以上的1型HCV感染患者在聚乙二醇干擾素(P)聯(lián)合利巴韋林(R)治療24周后仍不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)[4]。直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agents，DAAs)是一類靶向HCV非結(jié)構(gòu)蛋白的小分子蛋白酶抑制劑，2011年第1代DAAs類藥物Telaprevir(TVR)和Boceprevir(BOC)獲批，與P/R組成三聯(lián)方案，將感染HCV基因1型的CHC患者SVR發(fā)生率由40%～50%提高到70%～80%[5-9]。近4年來，多種DAAs新藥獲批上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)，SVR發(fā)生率進(jìn)一步提高且不良反應(yīng)較小，給慢性HCV感染治療帶來了革命性的變化。2014年底帕利普韋(Paritaprevir)、利托那韋(Ritonavir)、奧比他韋(Ombitasvir)聯(lián)合達(dá)沙布韋(Dasabuvir)(Viekira Pak方案，簡稱PROD)在美國和歐洲獲批用于基因1型患者。目前，PROD±R目前正在我國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2018年會(huì)上市。本文對國內(nèi)外PROD±R治療慢性HCV感染臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，分析PROD±R的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1資料來源及檢索策略以Ritonavir、Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir為英文主題詞，以利托那韋、帕利普韋、奧比他韋、達(dá)沙布韋為中文主題詞，計(jì)算機(jī)檢索2014年1月至2017年6月在Medline、PubMed、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)描述不清，存在診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，樣本資料交代不清楚，未對SVR進(jìn)行觀察者；合并HBV、HIV感染或腎功能衰竭者；失代償期肝硬化、肝移植者；文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析時(shí)無法轉(zhuǎn)化或應(yīng)用，非全文刊登者；文獻(xiàn)非中文或英文刊登者。

1.3質(zhì)量評價(jià)方法隨機(jī)對照研究質(zhì)量評價(jià)依據(jù)Jadad評分法：(1)是否真正隨機(jī)分配到治療組或?qū)φ战M(隨機(jī)方法描述正確的為2分；作者敘述為隨機(jī)的為1分)；(2)是否采用盲法(患者和試驗(yàn)者雙盲且敘述其方法的為2分；作者敘述為雙盲的為1分；非盲法的為0分)；(3)是否描述退出標(biāo)準(zhǔn)及退出原因(描述的為1分；未描述的為0分)；總分最高為5分，3分以上為高質(zhì)量的研究，1～2分為低質(zhì)量的研究。隊(duì)列研究質(zhì)量評估依據(jù)NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表，≥7分為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過森林圖對各項(xiàng)研究指標(biāo)進(jìn)行分析。研究指標(biāo)中，第12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR12)采用相對危險(xiǎn)度(RR)作為系統(tǒng)評價(jià)的指標(biāo)，異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05時(shí)為研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行Meta分析；P<0.05時(shí)為研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析。統(tǒng)計(jì)量I2值為0時(shí)表示各個(gè)研究是同質(zhì)來源，若I2>56%提示研究間存在異質(zhì)性，I2<31%則提示各個(gè)研究是同質(zhì)[10]。計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況通過計(jì)算機(jī)檢索，共檢索出帕利普韋、利托那韋、奧比他韋聯(lián)合達(dá)沙布韋和/無利巴韋林治療慢性HCV感染相關(guān)文獻(xiàn)262篇，其中臨床研究21篇，閱讀全文并根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入4篇[11-14]英文文獻(xiàn)(見圖1)。其中3篇為RCTs，采用Jadad評分；1篇為隊(duì)列研究，采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表評分。累計(jì)HCV基因1、4型慢性HCV感染患者805例，其中PROD組379例，PROD-R組426例，各研究的一般情況及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果如表1所示。

2.2病毒學(xué)應(yīng)答情況對比PROD組與PROD-R組治療SVR12情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P>0.05，I2<56%，提示異質(zhì)性不顯著，采用FEM。如圖2所示，PROD組治療慢性HCV感染12周可獲得很高SVR，加用利巴韋林的療效無顯著性提高(Z=0.18，P=0.85)。

2.3治療不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常情況分析各研究均描述了不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常。PROD-R組治療相關(guān)不良反應(yīng)共360例(84.51%)，PROD組共276例(72.82%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。普通不良事件中乏力、瘙癢、惡心、失眠、皮疹、煩躁發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常以貧血最為常見，其次是膽紅素升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從表2可以看出，PROD-R組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于PROD組，這些不良反應(yīng)多與利巴韋林不良反應(yīng)重疊。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of study selection

2.4發(fā)表偏倚分析對4項(xiàng)研究SVR12繪制漏斗圖，觀察顯示略不對稱，可能存在發(fā)表偏移(見圖3)?？紤]各個(gè)研究涉及多個(gè)國家、多個(gè)中心，病情嚴(yán)重程度不同，治療結(jié)果存在差異。對各判定指標(biāo)選用不同效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)論較前無變化；按研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從納入的文獻(xiàn)中剔除質(zhì)量相對較差文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)論較前無變化；根據(jù)樣本量的大小對納入的文獻(xiàn)作分層Meta分析，結(jié)論較前無變化；對較偏離真值、權(quán)重過大或過小的研究予以剔除后進(jìn)行再分析，結(jié)論較前無變化。因此，經(jīng)敏感性分析可知，本研究分析結(jié)果比較穩(wěn)定，結(jié)果可靠。

表1 4項(xiàng)納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of 4 included studies

注：*：初治指既往沒有接受任何抗病毒治療；經(jīng)治指既往曾接受干擾素、利巴韋林治療，其中1例接受博賽匹韋/特拉匹韋治療。#：肝硬化患者共80例(9.94%)，其中PROD組11例(1.37%)，PROD-R組69例(8.57%)，均為Child-Pugh A級?！鳎涸摾颊咴赑ROD-R組。&:2例患者均為GT1b，有肝硬化，其中1例初治，另1例干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后復(fù)發(fā)，均在PROD-R組。

3 討論

帕利普韋是HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，奧比他韋是HCV NS5A蛋白酶抑制劑，達(dá)沙布韋是NS5B基因編碼的HCV RNA聚合酶抑制劑，利托那韋是一種強(qiáng)力細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，無抗HCV活性，但能提高帕利普韋、奧比他韋的血藥濃度峰值和谷值，4藥聯(lián)合治療能顯著提高SVR發(fā)生率。國外Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15-18](近2 000例)發(fā)現(xiàn)，對基因Ⅰ型CHC患者治療12周，SVR發(fā)生率為91.8%～96.3%，其中1b型患者為98.0%～99.5% 。伴代償期肝硬化患者治療12周，SVR發(fā)生率為91.8%，24周SVR發(fā)生率為95.9%。一項(xiàng)5 000余例的Meta分析結(jié)果顯示，治療GT1或GT4型SVR發(fā)生率能達(dá)96.8%[19]。因此，有人提出，在帕利普韋、利托那韋、奧比他韋、達(dá)沙布韋4藥聯(lián)用的基礎(chǔ)上，再加用利巴韋林，以期進(jìn)一步提高SVR發(fā)生率，特別針對GT1a型肝炎、肝硬化患者。因此，我們對PROD治療與PROD-R治療的效果及安全性對比進(jìn)行Meta分析。

圖2 PROD組與PROD-R組SVR12對比分析森林圖Fig 2 Forest plot analysis of SVR12 between PROD group and PROD-R group

表2 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)比較Tab 2 Comparison of adverse events associated with therapy between two groups 比例/%

圖3 SVR12漏斗圖Fig 3 Funnel plot of SVR12

本Meta分析納入4項(xiàng)臨床研究，共805例慢性HCV感染者，多數(shù)為慢性肝炎患者，少數(shù)為代償期肝硬化(共80例，占9.94%)患者；其中GT1a型14例(1.74%)，GT1b型704例(87.45%)，GT4型86例(10.68%)，1例未檢測出分型。分析結(jié)果顯示，利巴韋林聯(lián)合PROD治療慢性HCV感染，SVR12發(fā)生率與PROD治療相當(dāng)，兩者比較無顯著性差異?？梢钥闯?，本Meta分析中GT1b型占大多數(shù)，GT1a、4型均為少數(shù)，因病例少無法進(jìn)行亞組分析，可能存在選擇偏倚。FERENCI等[13]進(jìn)行的PEARL-Ⅲ對GT1a型丙型肝炎進(jìn)行了分析，由于在本Meta分析中異質(zhì)性大而被排除，該分析PROD組SVR12發(fā)生率為90.2%(185/205)，PROD-R組為97.0%(97/100)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后病毒復(fù)發(fā)者共3例，均為GT1b型，其中2例初治，1例PR經(jīng)治。這3例患者均在PROD-R組。

加用利巴韋林明顯提高不良事件發(fā)生率，PROD-R組總治療相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯高于PROD組。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常主要表現(xiàn)為貧血及總膽紅素升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較少病例發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高。不良事件多與利巴韋林不良反應(yīng)重疊。

分析結(jié)果顯示，PROD治療慢性HCV感染效果好，特別是GT1b型，加用利巴韋林療效無顯著提高，但不良反應(yīng)明顯增加；對于GT1a、GT4型肝炎及肝硬化患者，由于本Meta分析所涉及病例較少，無法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示似乎無必要加用利巴韋林，需進(jìn)一步資料積累分析。