耐藥形勢(shì)下磷霉素的臨床應(yīng)用

徐 溯， 楊 帆

磷霉素是一種小分子廣譜抗菌藥物，對(duì)多種革蘭陰性、革蘭陽(yáng)性菌均有良好抗菌作用，于1969年被首次報(bào)道。目前有3種磷霉素制劑，即口服制劑磷霉素鈣、磷霉素氨丁三醇和靜脈制劑磷霉素鈉。磷霉素鈣主要用于治療腸道感染和尿路感染。磷霉素氨丁三醇口服生物利用度較磷霉素鈣高，主要用于治療大腸埃希菌和糞腸球菌所致非復(fù)雜性下尿路感染。磷霉素鈉是唯一的靜脈制劑，用于治療敏感菌所致的系統(tǒng)性感染，包括呼吸道感染、血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和骨髓炎等。磷霉素鈉在歐洲和東亞等地區(qū)應(yīng)用較廣泛，但尚未在美國(guó)上市，臨床研究數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏。

近年，多重耐藥菌迅速蔓延，醫(yī)院獲得性感染的病原菌耐藥形勢(shì)急劇惡化，而新型抗菌藥物，尤其是針對(duì)革蘭陰性菌的藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢。磷霉素抗菌機(jī)制獨(dú)特，交叉耐藥少，對(duì)于多種臨床重要耐藥菌仍有較高的抗菌活性，再度得到臨床醫(yī)師的重視。本文就磷霉素對(duì)常見耐藥菌的體外抗菌活性和臨床應(yīng)用作一綜述，供臨床醫(yī)師參考。

1 磷霉素對(duì)臨床重要耐藥菌的體外抗菌活性

磷霉素對(duì)革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性需氧菌具廣譜抗菌作用[1]。從國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì)于臨床重要的耐藥菌，包括產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科細(xì)菌，碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）、多重耐藥的銅綠假單胞菌（multi-drug resistantPseudomonas aeruginosa， MDRPA）、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus， MRSA）、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（vancomycin resistantEnterococcus，VRE）等，磷霉素仍有較高的抗菌活性。

目前常用的磷霉素藥敏折點(diǎn)判讀標(biāo)準(zhǔn)多僅針對(duì)尿路感染病原體。歐盟藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（European Committee on Animicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）與美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standard Institute，CLSI）兩大國(guó)際權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)間存在較大的差異。以尿路感染的大腸埃希菌為例，根據(jù)EUCAST標(biāo)準(zhǔn)，磷霉素MIC＞32 mg/L即為耐藥，而根據(jù)CLSI標(biāo)準(zhǔn)，MIC＞128 mg/L方可判定為耐藥。對(duì)于非尿路分離的細(xì)菌，CLSI沒(méi)有磷霉素藥敏折點(diǎn)，而EUCAST僅有腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬和金黃色葡萄球菌的判讀折點(diǎn)。因此，不同文獻(xiàn)在報(bào)道細(xì)菌對(duì)磷霉素敏感性時(shí)，所用折點(diǎn)常不一致，臨床上需要加以注意。

歐洲的報(bào)道中，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素敏感率幾乎在95%以上；而東亞地區(qū)（中國(guó)大陸和臺(tái)灣、日本）菌株的磷霉素敏感率稍低于歐洲，亦在90%左右。我國(guó)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對(duì)磷霉素敏感率多在90%以上，而肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素的敏感率稍低，亦接近90%[2-4]。表1[2-13]列舉了近年報(bào)道所用藥敏折點(diǎn)判讀的，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的體外磷霉素藥敏數(shù)據(jù)。

表1 2010年以來(lái)報(bào)道的磷霉素對(duì)產(chǎn)ESBL革蘭陰性桿菌抗菌活性數(shù)據(jù)

表2[2，14-20]則列舉了近年發(fā)表的文獻(xiàn)中，CRE對(duì)磷霉素的體外藥敏數(shù)據(jù)。碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌（CRKP）對(duì)磷霉素敏感率較其他CRE菌種低。一項(xiàng)德國(guó)研究報(bào)道，24株碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌對(duì)磷霉素敏感率為83.3%，17株碳青霉烯類耐藥陰溝腸桿菌對(duì)磷霉素敏感率為76.5%，而同一研究中的CRKP對(duì)磷霉素敏感率僅為68%[14]。值得注意的是，東亞地區(qū)的CRKP對(duì)磷霉素敏感率較美國(guó)、歐洲低。美國(guó)東部和SENTRY細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，攜帶kpc、mcr-1等耐藥基因的肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素敏感率在97%以上[15，21]，而中國(guó)大陸和臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道的CRKP對(duì)磷霉素敏感率僅為40%左右[2，16]。

過(guò)去認(rèn)為銅綠假單胞菌對(duì)磷霉素天然耐藥，但2016年起CLSI刪除了相關(guān)內(nèi)容。Falagas等[22]回顧了銅綠假單胞菌對(duì)磷霉素的敏感率數(shù)據(jù)（菌株來(lái)源主要為歐洲），發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌血清型O12的菌株磷霉素敏感率為63.7%（123/193），而其他血清型菌株敏感率僅為20.7%，從而認(rèn)為銅綠假單胞菌對(duì)磷霉素敏感性與血清型有關(guān)。血清型O12是歐洲主要流行的銅綠假單胞菌菌株，大多呈MDR，卻往往對(duì)磷霉素敏感率高[23-24]。在我國(guó)，血清型O12是否是MDR銅綠假單胞菌中的主要流行型別，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。銅綠假單胞菌對(duì)磷霉素的藥敏數(shù)據(jù)亦較為缺乏。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)磷霉素耐藥率很高。Falagas等[22]回顧了85株MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的體外藥敏數(shù)據(jù)，磷霉素敏感率僅3.5%（3/85）。然而，亦有體外研究表明，磷霉素與舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星或妥布霉素聯(lián)合用藥對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有協(xié)同作用[25-27]。

近年來(lái)葡萄球菌（包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌）對(duì)磷霉素敏感率基本穩(wěn)定，多在90%以上[28]。2009年發(fā)表的一項(xiàng)綜述（主要菌株來(lái)源為歐洲）中， MRSA對(duì)磷霉素累積敏感率86.7%（4 240/4 892）[29]。我國(guó)葡萄球菌對(duì)磷霉素耐藥率明顯高于歐洲。中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2010年全國(guó)范圍內(nèi)MRSA對(duì)磷霉素耐藥率達(dá)到29.5%，MRCNS對(duì)磷霉素耐藥率為26.2%[30]。

腸球菌屬對(duì)磷霉素耐藥率在不同的地區(qū)和研究中差別較大，為30%～100%。糞腸球菌對(duì)磷霉素敏感率高于屎腸球菌，萬(wàn)古霉素耐藥的葡萄球菌和腸球菌，通常也對(duì)磷霉素敏感[29]。我國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2009年數(shù)據(jù)顯示，糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)磷霉素耐藥率分別為11.3%和32.1%[31]。

表2 2010年后碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素敏感性數(shù)據(jù)

2 磷霉素鈉靜脈制劑的臨床應(yīng)用

磷霉素鈉用于治療耐藥菌系統(tǒng)性感染的報(bào)道較為有限，多為小樣本量的觀察性研究；即使在同一研究中，磷霉素往往與不同藥物聯(lián)合應(yīng)用，或是用于治療不同部位的感染；磷霉素的劑量和療程在不同研究中差別往往較大，因此各項(xiàng)研究橫向?qū)Ρ容^為困難。準(zhǔn)確評(píng)價(jià)磷霉素靜脈制劑的臨床療效，尚有待于更多臨床研究數(shù)據(jù)的積累。

磷霉素常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于治療系統(tǒng)性感染?，F(xiàn)有的報(bào)道中，聯(lián)合用藥包括多種β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素、利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素、甲硝唑、多西環(huán)素、替加環(huán)素等。治療的感染類型包括感染性休克、呼吸道感染（包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎）、尿路感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血流感染（包括感染性心內(nèi)膜炎）、皮膚軟組織感染、腹腔感染和骨關(guān)節(jié)感染等。劑量多為12～24 g/d，最低為6 g/d（用于治療銅綠假單胞菌肺炎）。Falagas等[28]系統(tǒng)綜述報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用磷霉素治療磷霉素敏感菌株所致系統(tǒng)性感染，臨床有效率50%～90%，死亡率18.3%～40%。

Pontikis等[32]報(bào)道了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，以評(píng)價(jià)靜脈應(yīng)用磷霉素治療革蘭陰性菌重癥感染患者的療效。該研究共納入48例病例，29例為單一細(xì)菌感染，19例為復(fù)數(shù)菌感染，分別來(lái)自希臘11所醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室。開始接受磷霉素治療時(shí)，患者的急性生理和慢性健康評(píng)價(jià)（APACHE）和序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）的中位數(shù)分別為20.5±7.6和9.0±4.0，提示院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)22.5%～40%。病原菌為泛耐藥（extensively drugresistant，XDR）或全耐藥（pandrug-resistant，PDR）、產(chǎn)碳青霉烯酶、磷霉素敏感的銅綠假單胞菌（17株）或肺炎克雷伯菌（41株）。感染類型主要為血流感染和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（分別占37.5%和29.2%）。大多數(shù)病例中，磷霉素與多黏菌素或替加環(huán)素合用（合并用藥選擇取決于病原菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果）。磷霉素治療14 d，26例患者（54.2%）判定臨床有效，27例（56.3%）細(xì)菌清除，全因死亡率為22.9%（11/48）。

Dihn等[33]報(bào)道了一項(xiàng)靜脈用磷霉素治療耐藥菌感染的前瞻性臨床研究。該研究共納入116例患者，包括101例（87.1%）成人和15例（12.9%）兒童。感染部位包括肺部感染（n=33，28.4%）、伴有發(fā)熱的尿路感染（n=16，13.7%）、來(lái)源不確定的血流感染（n=9，7.7%）、腹腔感染、感染性心內(nèi)膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等， 其中41例（35.3%）有植入物（包括骨科植入物、導(dǎo)管等）。這些病例大多為單一細(xì)菌感染（n=97，83.5%），部分復(fù)數(shù)菌感染。83例（71.5%）患者中至少分離到1種MDR菌株。病原菌體外藥敏均對(duì)磷霉素敏感，包括銅綠假單胞菌（n=43）、腸桿菌科細(xì)菌（n=29）、甲氧西林耐藥凝固陰性葡萄球菌（MRCNS）（n=23）、MRSA （n=15）和鏈球菌（n=6）。在所有病例治療中，磷霉素都與其他抗菌藥物聯(lián)合使用。76.8%（76/99）的可分析病例臨床療效良好。

在一項(xiàng)非盲法、隨機(jī)對(duì)照臨床研究的預(yù)試驗(yàn)中，Sirijatuphat等[34]對(duì)比了多黏菌素單藥和多黏菌素聯(lián)合靜脈磷霉素治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的療效。入組病例的感染部位主要為肺炎（兩組均占超過(guò)70%），其他部位感染包括血流感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、腹腔或胃腸道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，兩組間各感染類型所占比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組微生物學(xué)清除率顯著優(yōu)于對(duì)照組（100%和81.2%，P=0.01）；臨床有效率和28 d生存率也高于對(duì)照組（分別為59.6%和55.3%，P=0.84，88.7%和82.3%，P=0.41），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示，盡管鮑曼不動(dòng)桿菌在體外對(duì)磷霉素耐藥率很高，但聯(lián)合應(yīng)用磷霉素或可提高臨床療效。

del Rio等[35]報(bào)道了一項(xiàng)磷霉素聯(lián)合亞胺培南用于治療MRSA血流感染或心內(nèi)膜炎補(bǔ)救治療的臨床研究。入組患者均為經(jīng)過(guò)規(guī)范治療（萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素）后，由于菌血癥持續(xù)、不可耐受的抗菌藥物不良反應(yīng)，或感染復(fù)燃，而需要補(bǔ)救治療者?；颊邞?yīng)用磷霉素（2 g/6 h）聯(lián)合亞胺培南（1 g/6 h）方案治療72 h后，血培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰；11/12例患者治療終點(diǎn)療效判定為治愈，僅1例患者的死亡與感染相關(guān)。也有一些個(gè)案報(bào)道，磷霉素聯(lián)合達(dá)托霉素作為復(fù)雜性MRSA血流感染補(bǔ)救治療方案，療效良好[36-37]。目前，一項(xiàng)非盲多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在西班牙進(jìn)行，對(duì)比達(dá)托霉素聯(lián)合磷霉素和單獨(dú)應(yīng)用達(dá)托霉素治療MRSA血流感染的臨床療效[38]。

3 磷霉素的其他特點(diǎn)

磷霉素靜脈制劑安全性良好，妊娠分級(jí)B級(jí)。最常見的不良反應(yīng)是高鈉血癥、水鈉潴留和胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)少見。腎功能正常人群中，磷霉素鈉常用劑量為12～24 g/d。英國(guó)指南建議（https：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/28971）：腎功能不全者首劑應(yīng)給予正常劑量（不超過(guò)8 g），維持劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率計(jì)算。內(nèi)生肌酐清除率為40、30、20和10 mL/min的患者中，日總劑量分別應(yīng)減少為原劑量的70%、60%、40%和20%。對(duì)于接受間歇性血液透析的患者，應(yīng)在每次透析后接受2 g磷霉素。持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)可有效清除磷霉素，因此，這些患者透析后給藥無(wú)需調(diào)整劑量。其他方式腎臟替代治療中如何調(diào)整磷霉素劑量，目前尚缺乏循證依據(jù)。

值得一提的是，細(xì)菌暴露于中、低劑量磷霉素中極易發(fā)生誘導(dǎo)耐藥。在體外中空纖維模型中，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌（磷霉素MIC 1 mg/L）暴露于低劑量磷霉素中（相當(dāng)于日劑量12、15、18g），30～40 h后3組均出現(xiàn)磷霉素高水平耐藥突變株[39]。雖然有研究報(bào)道，在臨床上細(xì)菌對(duì)磷霉素耐藥突變率明顯低于實(shí)驗(yàn)室中的數(shù)據(jù)。但專家依然建議，應(yīng)用磷霉素宜大劑量用藥或與其他藥物聯(lián)合，以縮窄細(xì)菌耐藥突變選擇窗[40-41]。

一些體外的研究表明，磷霉素對(duì)于清除細(xì)菌生物膜有一定作用。例如磷霉素與利奈唑胺聯(lián)合用藥可清除植入物的MRSA生物膜[42]，磷霉素亦可抑制銅綠假單胞菌生物膜形成 等[43-44]。但這些研究往往都局限于體外數(shù)據(jù)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其臨床價(jià)值尚有待于更多相關(guān)研究的發(fā)表。

總之，在CRE等耐藥革蘭陰性菌不斷增長(zhǎng)、新抗菌藥物研發(fā)無(wú)法滿足需要的形勢(shì)下，磷霉素對(duì)耐藥菌的良好抗菌活性和目前較為樂(lè)觀的臨床研究結(jié)果，提示其可能具有更廣泛的臨床應(yīng)用范圍。但目前該藥物的資料中，尚缺乏設(shè)計(jì)良好的臨床研究，今后有必要開展大系列的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，以期對(duì)其治療耐藥菌感染和系統(tǒng)性感染中的作用予以確切評(píng)價(jià)。