精神分裂癥患者短期治療過程中同型半胱氨酸水平與糖脂代謝變化的關(guān)系

王樹鋒 張云淑 栗克清

精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險是普通人群的2～3倍[1]，治療過程中發(fā)生代謝綜合征（metabolic syndrome,MetS）及其組分（如糖脂代謝異常、肥胖等）的風(fēng)險顯著高于普通人群[2]，住院患者未來10年發(fā)生心血管疾病 （cardiovascular disease,CVD）的風(fēng)險增高[3]，而CVD正是精神分裂癥過早死亡的主要原因[4]。同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是含硫氨基酸[5]，高Hcy血癥是CVD的獨立危險因素[6]，精神分裂癥患者的血漿Hcy水平于普通人群[7]，并且在伴MetS的精神分裂癥患者中Hcy水平顯著高于不伴MetS的患者[8]。精神分裂癥在短期（4周）治療時不僅有TG水平顯著升高，而且部分患者的空腹血糖和TG由正常變?yōu)楫惓9]。本研究探討精神分裂癥短期治療過程中血漿Hcy與糖脂代謝變化的關(guān)系，了解發(fā)生糖脂代謝異常的危險因素，旨在為預(yù)防精神分裂癥的糖脂代謝異常和MetS提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為2017年3月至2017年12月在河北省精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者，分別納入高Hcy和正常Hcy患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括首次發(fā)病和復(fù)發(fā)患者，入院前正在服用抗精神病藥物治療者；②入組時體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜25.0 kg/m2，不存在糖脂代謝異常，收縮壓/舒張壓＜140/90 mmHg；③18～44歲；④高Hcy組血漿 Hcy水平＞15.40 μmol/L，正常 Hcy組血漿 Hcy水平 4.00～15.40 μmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并ICD-10其他精神障礙；②有煙草、酒精和其它精神活性物質(zhì)濫用史；③妊娠或哺乳期女性；④存在重大軀體疾病，如心腦血管疾病、甲亢以及肝腎疾病等；⑤正在服用降血壓、降血脂或降血糖藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間合并使用心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥，行無抽搐電休克治療，服用葉酸或維生素B12等影響Hcy代謝的藥物；②住院不足4周。共納入96例患者，其中高Hcy組48例，正常Hcy組48例。

本研究方案通過河北省精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。所有被試簽署知情同意書后納入研究。

1.2 治療方案 所有患者采用一種或兩種抗精神病藥物治療，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)可合用鹽酸苯海，伴失眠、焦慮者可以合用佐匹克隆或苯二氮類藥物之一。

1.3 臨床檢測 在患者住院次日和第4周末清晨7:00-8:00測量血壓、身高和體重，同時抽取禁食12 h之后的肘靜脈血，密封送河北省精神衛(wèi)生中心檢驗科，檢測甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）和 Hcy水平。

血漿 TG、HDL、FPG和 Hcy水平的測定設(shè)備為日立（上海）有限公司產(chǎn)全自動生化分析儀（日立7180型），分別使用TG測定試劑盒（GPO-PAP法）（中生北控生物科技股份有限公司）、HDL-c測定試劑盒 （直接法—選擇抑制法）（浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司）、葡萄糖測定試劑盒（葡萄糖氧化酶法）（中生北控生物科技股份有限公司）、Hcy檢測試劑盒（循環(huán)酶法）（寧波瑞源生物科技有限公司）。 Hcy參考區(qū)間：4.00～15.40 μmol/L。 糖脂代謝異常定義為符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①FPG≥6.1 mmol/L；②TG≥1.7 mmol/L 和（或）HDL＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析。兩組間年齡比較采用獨立樣本t檢驗。代謝參數(shù)TG、HDL、FPG 和 Hcy以及病程、BMI為偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，兩組患者代謝參數(shù)組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon檢驗。性別和糖脂代謝異常情況兩組間比較采用χ2檢驗。分別對基線和治療第4周時的血漿Hcy水平與代謝指標(biāo)的相關(guān)性進行Spearman相關(guān)分析。以第4周末時患者的糖脂代謝異常為因變量，分別以患者的性別、年齡、病程、家族史以及第4周末時的血漿Hcy水平、BMI以及服藥情況作為自變量，采用變量全部進入法，進行糖脂代謝異常多因素logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)信息與臨床特征 兩組患者的性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=8.573，P=0.003），年齡（t=-1.520，P=0.132）、病程（Z=-0.536，P=0.592）和家族史（χ2＜0.001，P=1.000）差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

治療第4周末時高Hcy組使用抗精神病藥物的情況：奧氮平16例；利培酮6例；氨磺必利6例；阿立哌唑2例；其他8例（包括喹硫平5例，氯氮平2例，齊拉西酮1例）；聯(lián)合使用兩種抗精神疾病藥物10例。正常Hcy組使用抗精神病藥物的情況：奧氮平15例；利培酮6例；氨磺必利5例；阿立哌唑9例；其他4例（包括喹硫平2例，齊拉西酮1例，帕立哌酮1例）；聯(lián)合使用兩種抗精神疾病藥物9例。高Hcy組與正常Hcy組間用藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.964，P=0.310）。

基線和治療第4周末，所有患者舒張壓為60～88 mmHg，收縮壓為 90～130 mmHg，均在正常范圍內(nèi)，高Hcy組與正常Hcy組間血壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后TG、HDL和FPG水平變化 第 4 周 末時 ，TG （Z=-1.957，P=0.050）、HDL（Z=-2.129，P=0.033）組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后代謝參數(shù)的差值組間比較，HDL差值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.957，P=0.050）。治療前后比較，高 Hcy組的 TG變化 （Z=-5.159，P＜0.001）和 FPG 變化（Z=-3.554，P＜0.001）均有統(tǒng)計學(xué)意義；正常Hcy組的TG變化有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-4.778，P＜0.001）。見表 2。

2.3 血漿Hcy水平與代謝參數(shù)相關(guān)性 基線時的血漿Hcy水平僅與性別（女性）負(fù)相關(guān)（r=-0.409，P＜0.001），與年齡、病程、TG、HDL、FPG 和 BMI相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。第4周末的血漿Hcy水平與性別（女性）負(fù)相關(guān)（r=-0.369，P＜0.001），與年齡 （r=0.250，P=0.014） 和 TG （r=0.244，P=0.016）正相關(guān)，與 HDL負(fù)相關(guān) （r=-0.244，P=0.017），與病程、FPG和BMI相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 糖脂代謝異常影響因素分析 治療第4周末時，共41例患者發(fā)生糖脂代謝異常。其中高Hcy組27例異常 （TG和HDL均異常6例，HDL異常4例，TG異常17例），正常Hcy組14例異常（FPG異常 1例，TG和 HDL均異常 1例，HDL異常 3例，TG異常9例），糖脂代謝異常情況組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.195，P=0.007）。

表1 兩組患者社會人口學(xué)資料與臨床特征[±s，n或M（QL,QU）]

表1 兩組患者社會人口學(xué)資料與臨床特征[±s，n或M（QL,QU）]

組別 n 年齡（歲） 性別 病程（月） 基線血壓 治療4周末血壓家族史男 女高Hcy組正常Hcy組48 48 32.35±7.61 30.15±6.59 26 12 22 36陽性13 13陰性35 35 60.0(19.5,120.0)42.0(24.0,117.0)收縮壓（mmHg）120.0(120.0,110.0)120.0(110.5,121.5)舒張壓（mmHg）70.0(67.0,74.0)70.0(70.0,74.0)收縮壓（mmHg）120.0(110,120.0)120.0(110.0,126.0)舒張壓（mmHg）70.0(64.0,79.5)70.0(68.0,76.0)

表2 兩組患者治療前后代謝參數(shù)情況[M（QL,QU）]

多因素logistic回歸分析顯示：第4周時的血漿 Hcy 水平（OR=1.043，95%CI：1.002～1.086）和患者的 BMI（OR=1.283，95%CI：1.040～1.582）與糖脂代謝異常相關(guān)聯(lián)（P＜0.05），并且聯(lián)合使用兩種抗精神病藥物（相對于單用奧氮平）與糖脂代謝異常 相關(guān)聯(lián) （OR=8.055，95%CI：1.453～44.661，P=0.017）。 見表 3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)第4周末時，兩組的TG水平均較基線期升高，高Hcy組的TG水平高于正常Hcy組，而HDL低于正常Hcy組，與盧冠軍等[10]研究結(jié)果相一致，高Hcy血癥加重了脂質(zhì)代謝紊亂。本研究還顯示第4周末時血漿Hcy與年齡和TG正相關(guān)，與HDL負(fù)相關(guān)，這與馮勝強等[11]研究結(jié)果相一致，表明隨著血漿Hcy水平升高，患者更容易發(fā)生糖脂代謝異常（TG升高，HDL降低）。GILTAY等[12]研究表明血漿Hcy水平存在性別差異，即男性的血漿Hcy水平高于女性，劉穎等[13]認(rèn)為內(nèi)源性雌激素水平的變化與血漿Hcy水平負(fù)相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與性別（女性）負(fù)相關(guān)，與上述兩個研究結(jié)果相一致。

葛均波等[14]認(rèn)為胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官對外源性或內(nèi)源性胰島素作用的敏感性降低，在疾病的早、中期，機體為了克服胰島素抵抗，往往代償分泌過多胰島素，引起高胰島素血癥，空腹血糖降低。吳仁容等[15]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在治療至第4周末時出現(xiàn)空腹胰島素顯著升高，雖然空腹血糖絕對值稍有下降，但與治療前的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中的部分結(jié)果與其相一致，正常Hcy組FPG第4周末雖有降低，但與基線的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而FPG在高Hcy組的降低有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者FPG降低的程度不同，推測可能是不同的抗精神病藥物所致，也有可能是空腹胰島素在高Hcy組升高的程度要大于正常Hcy組 （遺憾的是本研究沒有檢測患者的胰島素水平），即在治療初期高Hcy組相比較正常Hcy組可能更容易發(fā)生胰島素抵抗，而胰島素抵抗是MetS的中心環(huán)節(jié)[14]，意味著高Hcy組患者在治療過程中罹患MetS的風(fēng)險升高。這需要以后在血漿Hcy和胰島素水平的相關(guān)研究中進行驗證。

ELLINGROD等[16]通過給精神分裂癥患者補充葉酸，發(fā)現(xiàn)其血漿Hcy水平下降了14%（P=0.006），降低了發(fā)生糖脂代謝的風(fēng)險，陳健等[17]通過降低精神分裂癥患者的BMI改善其糖脂代謝，這兩個研究也從側(cè)面支持本研究的結(jié)果：與糖脂代謝異常相關(guān)的因素是患者的血漿Hcy水平和BMI。

表3 96例患者治療第4周末糖脂代謝異常多因素logistic回歸分析

本研究存在的不足之處主要為樣本量較小、觀察時間較短以及兩組性別構(gòu)成存在差異性，今后研究有待進一步擴大樣本量，延長觀察時間，平衡性別構(gòu)成，使本研究的結(jié)論得到進一步驗證。