食管癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子-1表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系

張 娟，曹婷婷

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 消化內(nèi)I科，江蘇 淮安223300)

食管癌是一些國家和地區(qū)常見的惡性腫瘤之一，我國是食管癌高發(fā)區(qū)之一，占全世界每年發(fā)病人數(shù)一半以上[1]。近年來隨著我國居民物質(zhì)生活水平的提高，飲食習(xí)慣發(fā)生了巨大改變，使食管癌發(fā)病率逐年升高。由于食管癌早期癥狀不典型，大多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期而失去手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，綜合治療5年生存率不到10%，但早期食管癌手術(shù)5年生存率可達(dá)到95.0%。因此，對(duì)食管癌患者進(jìn)行早期診斷和治療對(duì)提高患者生存率和生存質(zhì)量具有重要意義。近年在多種實(shí)體腫瘤的研究中腫瘤的血管生成被認(rèn)為是一種預(yù)測(cè)性因素，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子(vascular perm eability factor，VPF)是目前認(rèn)為最直接參與誘導(dǎo)腫瘤血管形成的因子之一[2]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種生長調(diào)節(jié)素，是一個(gè)由人類基因IGF1編碼的蛋白質(zhì)，對(duì)人類細(xì)胞的增殖和調(diào)亡起到一定的雙重調(diào)節(jié)作用。但目前對(duì)于VEGF、IGF-1與食管癌發(fā)生的相關(guān)性及作用機(jī)理研究尚未見報(bào)道，因此，我們通過檢測(cè)VEGF和IGF-1在食管癌患者血清中的表達(dá)水平，探討其與臨床病理特征的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

選取2012年 1月-2015年6月在我院行手術(shù)治療的食管癌患者64例為觀察組，均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，術(shù)前均未接受任何化療與放療，也未接受其他針對(duì)性的腫瘤治療，排除其他臟器官惡性疾病者，臨床資料完整并獲成功隨訪，其中男43例，女21例；年齡27-83歲，平均年齡(65.28±8.74)歲；按UICC(2002)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期：T1期15例，T2期14例，T3期19例，T4期16例；病理類型均為鱗狀細(xì)胞癌，其中高分化10例，中分化13例，低分化41例。另選同期在我院體檢的健康體檢者30例為對(duì)照組，其中男20例，女10例，年齡26歲-80歲，平均(64.81±8.47歲)，排除心、腦，肝、腎、內(nèi)分泌腺等重要臟器疾病，肝腎功能正常，無腫瘤家族史。兩組對(duì)象一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

抽取觀察組患者治療前清晨空腹肘靜脈血4 ml，立即置于EDT抗凝試管中，在3 000 r/min離心10 min后分離血清，并放置在-80℃冰箱中保存待測(cè)。使用深圳晶美公司產(chǎn)品生產(chǎn)的試劑盒，采用ELISA法測(cè)定患者血清中VEGF、IGF-1水平，嚴(yán)格按照說明進(jìn)行操作。對(duì)照組測(cè)定方法同上。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1兩組血清VEGF、IGF-1水平比較

觀察組患者血清VEGF為(573.64±286.82)pg/ml，IGF-1為(286.58±143.29)μg/L顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清VEGF、IGF-1水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2血清VEGF、IGF-1水平與食管癌臨床病理特征的關(guān)系

分腫瘤≥5 cm的患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于腫瘤<5 cm的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于腫瘤未轉(zhuǎn)移的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低分化患者血清VEGF、IGF-1水平明顯高于高中分化患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；臨床Ⅲ-Ⅳ期組患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于Ⅰ-Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但血清VEGF、IGF-1水平與年齡、性別無相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 血清VEGF、IGF-1與食管癌臨床病理特征上的關(guān)系

2.3食管癌患者血清VEGF、IGF-1表達(dá)的相關(guān)性分析

食管癌患者血清VEGF、IGF-1表達(dá)的相關(guān)性分析顯示，食管癌患者血清VEGF和IGF-1表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)性(r=0.631，P<0.05)。

3 討論

食管癌是人類的主要惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高，在我國，食管癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病，已成為近20 年來威脅中國城市居民健康的第一殺手[3]。由于食管癌在臨床確診時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期，病死率極高，因此，對(duì)食管癌的早期診斷與預(yù)測(cè)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

VEGF是腫瘤細(xì)胞分泌的血管形成因子中最重要的一種，也是目前已知作用最強(qiáng)的促血管形成因子之一[4]。腫瘤血管生成是一個(gè)非常復(fù)雜的、多步驟、多因素調(diào)控的過程，受到“血管生成開關(guān)(angiogenic switch)”的精密調(diào)控，其促使抗血管生成因子與促血管生成因子維持動(dòng)態(tài)平衡。VEGF的過度表達(dá)與許多惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，如食道癌和賁門癌等[5]。有研究報(bào)道[6]，通過對(duì)晚期食管癌患者血清VEGF水平及堿性FGF(bovine basic FGF， bFGF)水平相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，晚期食管癌患者血清VEGF和bFGF水平明顯升高，而且有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者其水平升高更顯著。國外學(xué)者通過對(duì)96例食管癌和健康對(duì)照組血清VEGF對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性食管癌患者血清VEGF顯著高于健康組，并與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、浸潤的深度、腫瘤的大小和TNM的分期均密切相關(guān)[7]。多因素分析結(jié)果顯示[8]，VEGF蛋白高水平的表達(dá)是獨(dú)立預(yù)后的一種因素，因此，推測(cè)血清VEGF水平可能是食管癌預(yù)后的標(biāo)志物。

IGF-1是生長調(diào)節(jié)素的一種，具有促細(xì)胞分裂功能，可以促進(jìn)細(xì)胞周期的運(yùn)行，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、存活以及凋亡過程中發(fā)揮著重要作用[9]。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)外周血IGF水平是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]。國外研究表明，IGF-1在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌以及前列腺癌等多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，其高表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[11]。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，在IGF-1基因缺陷的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展受到一定的抑制，說明IGF-1異常表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于對(duì)照組，表明食管癌患者血清存在VEGF高表達(dá)。進(jìn)一步對(duì)血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，患者臨床分期越高，血清中VEGF、IGF-1水平越高，說明VEGF、IGF-1在食管癌血清中呈高表達(dá)，并隨著腫瘤惡性程度升高而增強(qiáng)表達(dá)。由此可以看出，VEGF、IGF-1水平越高，就意味著患者可能處于腫瘤晚期，因此，可以把血清VEGF、IGF-1水平高低作為監(jiān)測(cè)食管癌惡性程度的一個(gè)指標(biāo)。其原因可能是：隨著瘤體的不斷增大、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，此時(shí)腫瘤進(jìn)入晚期，患者肺癌細(xì)胞喪失了對(duì)VEGF、IGF-1的負(fù)性調(diào)控功能，使血循環(huán)VEGF、IGF-1增多。本研究結(jié)果表明，部分腫瘤≥5 cm的、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和腫瘤低分化患者血清VEGF、IGF-1水平顯著上升，提示隨瘤體的增大與轉(zhuǎn)移，血循環(huán)中VEGF、IGF-1會(huì)增多，高水平的VEGF、IGF-1表示患者已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要我們做進(jìn)一步檢查分析，避免進(jìn)行一次不必要的手術(shù)。本研究結(jié)果還提示血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者的年齡、性別無顯著相關(guān)性。

綜上所述，血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者腫瘤的大小、轉(zhuǎn)移、分化和臨床分期都具有一定程度相關(guān)性，在食管癌患者中呈高表達(dá)，高水平的VEGF、IGF-1表明食管癌的侵襲和進(jìn)展。所以，我們可以推斷血清VEGF、IGF-1可能是食管癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，二者對(duì)食管癌的生長與轉(zhuǎn)移起到協(xié)同的作用，但由于IGF-1與VEGF之間具體的相互調(diào)控機(jī)制尚不清楚，仍需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。