防治“非酒肝”有了新指南

近年來，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，肥胖和代謝綜合征（MetS）的發(fā)病率不斷上升，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已取代慢性乙肝成為我國第一大慢性肝病，嚴(yán)重危害人民生命健康。

不久前，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會共同發(fā)布《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（簡稱為新版指南），為非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療提供了最新的指導(dǎo)性意見。本期名醫(yī)談病，讓我們一起來了解。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD，簡稱“非酒肝”），顧名思義，就是不是由酒精消耗引起的脂肪堆積導(dǎo)致的肝病。這是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。

從全球來看，中東地區(qū)和南美洲“非酒肝”患病率最高，非洲最低，包括中國在內(nèi)的多數(shù)亞洲國家患病率處于中上水平（>25%）。我國成人患病率在某些地區(qū)高達(dá)30%，且愈來愈多發(fā)生于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和酒精濫用者。“非酒肝”與代謝綜合征、2型糖尿病、動脈硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)。為了規(guī)范“非酒肝”的診斷、治療、篩查和隨訪，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于 2006 年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（第1版），并于2010年第1次修訂。近 8 年來，國內(nèi)外有關(guān)“非酒肝”診療和管理的臨床研究取得了很大進(jìn)展，為此，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會對本指南再次修訂。

改變舊觀點，提高對“非酒肝”的新認(rèn)識，減少誤診和漏診，加強早期診斷和有效防治，從而改善患者預(yù)后，是我們現(xiàn)在迫切需要做的。

修訂概念，澄清認(rèn)識

新版指南將“非酒肝”的相關(guān)定義和術(shù)語重新進(jìn)行了修訂。尤其是對“非酒精性”診斷給予了詳盡描述，強調(diào)排除其他可致脂肪肝的常見疾病。新版指南將該病疾病譜分為非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化，并給予詳盡的定義，特別是根據(jù)病理是否合并肝纖維化，將NASH分為F0～F4級。鑒于“非酒肝”與代謝綜合征密切相關(guān)，新版指南對后者的診斷標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了修改和更新。

“非酒肝”的相關(guān)定義

非酒精性脂肪性肝病

肝臟病理學(xué)和影像學(xué)改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒等導(dǎo)致肝脂肪變的其他原因，患者通常存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征相關(guān)表現(xiàn)。

非酒精性

飲酒或無過量飲酒史，即過去12個月每周飲用乙醇（酒精）男性<210克，女性<140克；未應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物；并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏β脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

非酒精性肝脂肪變

又稱單純性脂肪肝，是“非酒肝”的早期表現(xiàn)，大泡性或大泡為主的脂肪變累及5%以上肝細(xì)胞，可以伴有輕度非特異性炎癥。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

是“非酒肝”的嚴(yán)重類型，5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0～F1）為早期非酒精性脂肪性肝炎；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2～F3）為纖維化性非酒精性脂肪性肝炎；合并肝硬化（F4）為非酒精性脂肪性肝炎肝硬化。

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝硬化

有肥胖癥、代謝綜合征、2型糖尿病和（或）非酒肝病史的隱源性肝硬化。

代謝綜合征相關(guān)定義

代謝綜合征

是指心血管危險因素的聚集體，表現(xiàn)為存在3項及以上代謝性危險因素（腹型肥胖、高血壓、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血糖）。

高甘油三酯（TG）血癥

空腹血清TG≥1.7毫摩爾/升或正在服用調(diào)血脂藥物。

低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥

空腹血清HDL-C<1.0毫摩爾/升（男性），<1.3毫摩爾/升（女性）。

高血糖

空腹血糖≥5.6毫摩爾/升，或餐后2小時血糖≥7.8毫摩爾/升，或有2型糖尿病史。

高血壓

動脈血壓≥130/85毫米汞柱或正在應(yīng)用降血壓藥物。

腹型肥胖

腰圍男性>90厘米，女性>85厘米。

體重正常成人患病率亦>10%

新版指南指出，與肥胖癥密切相關(guān)的富含飽和脂肪和果糖的高熱量膳食結(jié)構(gòu)，以及久坐少動的生活方式是“非酒肝”的危險因素。腰圍增粗與胰島素抵抗和“非酒肝”的關(guān)聯(lián)，高于皮下脂肪增多及體重指數(shù)（BMI）增加。此外，高尿酸血癥、紅細(xì)胞增多癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征也是“非酒肝”發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素。

鑒于不健康生活方式在“非酒肝”發(fā)病中起重要作用，對疑似患者須詢問和調(diào)查飲食、運動習(xí)慣、體重、腰圍變化，以便進(jìn)一步指導(dǎo)。

新版指南特別提到，體重指數(shù)（BMI）正常的成人（瘦人）“非酒肝”患病率亦高達(dá)10%以上。這些人的特點是通常有近期體質(zhì)量和腰圍增加的病史，并可存在代謝綜合征；由此，“非酒肝”比BMI所反映的總體肥胖以及腰圍所提示的腹型肥胖，更能預(yù)測代謝綜合征。肌肉衰減綜合征（肌少癥）與瘦人和肥胖癥患者脂肪肝的發(fā)生都獨立相關(guān)。

“非酒肝”患者合并肥胖癥、高血壓病、2型糖尿病和代謝綜合征的，肝臟疾病一般也較重，需加強這類患者的肝病評估，包括肝纖維化和肝硬化評估，同時要進(jìn)行代謝和心血管并發(fā)癥評估。此外，瘦人“非酒肝”合并胰島素抵抗的患者同樣需要接受以上監(jiān)測和隨訪。

診斷：首選B超，且不可替代

“非酒肝”常見并且高發(fā)，目前已是健康體檢肝功能指標(biāo)異常和肝臟腫大的主要病因，特別是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）增高者需考慮“非酒肝”。

對于常見肝臟損害的肥胖癥、高甘油三酯（TG）血癥、2型糖尿病和代謝綜合征患者，需要第一時間通過肝功能和B超檢查明確有無“非酒肝”。

關(guān)于“非酒肝”的診斷，新版指南強調(diào)排除其他原因，并判斷是否合并慢性乙型肝炎、藥物性肝損傷等肝臟疾病。對于“非酒肝”的評估除了肝臟病理學(xué)、影像學(xué)、肝臟生化指標(biāo)，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行代謝相關(guān)因素的評估。

對于無肥胖、無糖尿病人群需要通過穩(wěn)態(tài)模型檢測的胰島素抵抗（HOMA-IR）評估有無胰島素抵抗，從而幫助發(fā)現(xiàn)隱源性脂肪肝患者。

脂肪肝的影像學(xué)診斷強調(diào)首選B超，且不可替代，因為B超不僅可以觀察脂肪肝，還可以判定有無肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張或結(jié)石、膽囊結(jié)石、脾腫大、腹腔積液等，從而提供額外的診斷和鑒別診斷信息。但是B超對于肝脂肪變程度的量化不夠，對于輕度脂肪肝的敏感性低，因此CAP（基于振動控制瞬時彈性成像的受控衰減參數(shù)）是脂肪肝定量評估的替代工具。CAP能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準(zhǔn)確區(qū)分輕度肝脂肪變與中重度肝脂肪變。

X線計算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）和磁共振成像（MRI）檢查診斷脂肪肝的準(zhǔn)確性不優(yōu)于B超，主要用于彌漫性脂肪肝伴有正常肝島以及局灶性脂肪肝與肝臟占位性病變的鑒別診斷。磁共振波譜分析能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準(zhǔn)確性很高，缺點是花費高和難以普及。

脂肪肝診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是通過肝組織活檢證實，診斷依據(jù)為肝細(xì)胞脂肪變合并氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥。當(dāng)然肝活檢為有創(chuàng)檢查，并非所有患者都需要行肝活檢檢查，對于合并代謝綜合征、2型糖尿病、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或細(xì)胞角蛋白-18（CK-18）持續(xù)增高的“非酒肝”患者，建議通過肝活檢進(jìn)行診斷和評估有無非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化。

由于“非酒肝”患者起病隱匿且肝病進(jìn)展緩慢，非酒精性脂肪性肝炎患者肝纖維化平均7～10年進(jìn)展一個等級，間隔纖維化和肝硬化是“非酒肝”患者肝病不良結(jié)局的獨立預(yù)測因素。因此，還要注意以下方面：

◎鑒于肥胖癥、高血壓病、2型糖尿病和代謝綜合征是“非酒肝”患者疾病進(jìn)展的危險因素，需加強這類患者代謝、心血管和肝病并發(fā)癥的監(jiān)測；合并胰島素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人“非酒肝”患者同樣需要定期隨訪。

◎鑒于“非酒肝”與2型糖尿病互為因果，建議“非酒肝”患者定期檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量試驗（OGTT），以篩查糖尿病。

◎鑒于“非酒肝”患者心腦血管疾病相關(guān)病死率顯著增加，建議患者定期評估心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險。

◎非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者應(yīng)該根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行胃食管靜脈曲張和肝細(xì)胞癌的篩查，目前尚無足夠證據(jù)推薦對“非酒肝”患者篩查結(jié)直腸腫瘤。

防治：保肝抗炎+改變生活方式

“非酒肝”是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于單純性脂肪肝階段，治療“非酒肝”的首要目標(biāo)為減肥和改善胰島素抵抗，預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)，改善患者的生活質(zhì)量并延長壽命；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎和慢加急性肝功能衰竭；對于非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。

改變不良生活方式

減少體重和腰圍，是預(yù)防和治療“非酒肝”及其并發(fā)癥最為重要的治療措施。新版指南治療目標(biāo)中增加了特殊要求，對于非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化患者須保肝抗炎治療，阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。

提倡“非酒肝”患者改變生活方式，改善膳食結(jié)構(gòu)，減小總熱量攝入，加強中等量有氧運動或阻抗訓(xùn)練并長期堅持。新版指南特別提到，“非酒肝”患者要限制飲酒量，避免過量飲酒，有肝硬化患者應(yīng)戒酒。多飲咖啡和茶水可能有助于“非酒肝”患者康復(fù)。

針對代謝綜合征的藥物治療

除非存在肝功能衰竭和失代償期肝硬化，“非酒肝”患者可使用針對代謝綜合征的治療藥物，但需要盡量選擇肝毒性弱的藥物。對非酒精性脂肪性肝炎特別是合并顯著肝纖維化患者，建議選擇1種保肝藥物治療，療程需要1年以上。至今尚無公認(rèn)的保肝藥物可推薦用于非酒精性脂肪性肝炎的常規(guī)治療，但雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑等藥物已在臨床實踐中使用，安全性尚可。

減肥手術(shù)

即代謝手術(shù)。其不僅能最大限度地減肥和長期維持理想體重，而且可以有效控制代謝紊亂，甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病和代謝綜合征。近10年，全球減肥手術(shù)量持續(xù)增長，國際糖尿病聯(lián)盟建議，重度肥胖（BMI≥40）的2型糖尿病患者，以及中度肥胖（35≤BMI≤39.9）但保守治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者都應(yīng)考慮減肥手術(shù)。輕度肥胖（BMI30.0～34.9）患者如果保守治療不能有效控制代謝和心血管危險因素也可以考慮減肥手術(shù)。

針對肝臟損傷的藥物治療

鑒于改變生活方式和應(yīng)用針對代謝綜合征的藥物甚至減肥手術(shù)，難以使NASH特別是肝纖維化逆轉(zhuǎn)，為此有必要應(yīng)用保肝藥物保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化。

肝臟移植手術(shù)

非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝衰竭患者可接受肝移植，但移植前一定要接受心腦血管功能評估，以防肝移植術(shù)后死于心腦血管并發(fā)癥。

“非酒肝”對肝臟移植手術(shù)的影響涉及移植的供體和受體兩大方面，我國目前已面臨脂肪肝作為供肝而出現(xiàn)的移植后肝臟原發(fā)性無功能的高發(fā)風(fēng)險，而由于非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致的失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌等終末期肝病需進(jìn)行肝臟移植的病例也在不斷增多。

減少“附加打擊”以免肝臟損害加重

對于“非酒肝”特別是非酒精性脂肪性肝炎患者，應(yīng)避免極低熱卡飲食減肥，避免使用可能有肝毒性的中西藥物，慎用保健品。鑒于“非酒肝”患者偶爾過量飲酒可導(dǎo)致急性肝損傷并促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，而合并肝纖維化的“非酒肝”患者即使適量飲酒也會增加肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險，“非酒肝”患者需要限制飲酒并避免過量飲酒。

目前，我國“非酒肝”患病率已經(jīng)趕超歐美等發(fā)達(dá)國家，成為我國肝病和代謝領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)，對國民健康和社會發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅。“非酒肝”的防治不但是臨床醫(yī)學(xué)問題，而且社會共同面臨的重大課題。

未來，加強“非酒肝”相關(guān)肝細(xì)胞癌分子機(jī)制以及潛在腫瘤學(xué)標(biāo)志物和干預(yù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，加強血清學(xué)標(biāo)志物、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)、代謝組學(xué)，以及新興影像學(xué)技術(shù)的研發(fā)和臨床應(yīng)用，為無創(chuàng)診斷和有效防治非酒精性脂肪性肝病提供新方法、新思路，是我們努力的方向！我國“非酒肝”的有效防治任重而道遠(yuǎn)！

◎小知識

獼猴桃或可預(yù)防“非酒肝”

根據(jù)科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)院的一項研究，在人類母乳和獼猴桃等食物中發(fā)現(xiàn)了一種普通的抗氧化劑，可以預(yù)防肥胖小鼠的后代發(fā)生“非酒肝”（NAFLD）。該研究發(fā)表于《美國實驗生物學(xué)學(xué)會聯(lián)合會雜志》。

該研究的第一作者科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)副教授Karen Jonscher博士指出，“吡咯喹啉醌，簡稱PQQ，是一種天然抗氧化劑，存在于土壤和許多食物中，而在人類母乳中尤為豐富。肥胖小鼠母親在懷孕和哺乳期間，給予該抗氧化劑，研究結(jié)果顯示其可以預(yù)防小鼠的后代在早期罹患非酒精性脂肪性肝病。”

研究人員將成年小鼠分為兩組，一組喂食西方飲食（脂肪、糖和膽固醇））食，給予亞組小鼠飲用水中加入PQQ。喂食持續(xù)20周。喂食西方飲食的小鼠比喂食健康飲食的小鼠增加了更多體重。PQQ沒有改變小鼠體重，但它減少了小鼠的肝臟脂肪。

此外，該抗氧化劑還減少了喂食西方飲食的小鼠的肝臟炎癥。研究人員發(fā)現(xiàn)，PQQ可保護(hù)成年小鼠免受脂肪肝影響。研究人員認(rèn)為，這種抗氧化劑可能通過影響與母親肥胖、高脂飲食和炎癥相關(guān)疾病的早期發(fā)病的關(guān)鍵途徑起作用。它可能可以用作肥胖母親產(chǎn)前或哺乳期的補充劑，以預(yù)防后代在成年期罹患肝臟以及心血管疾病。

研究人員補充說，也許肥胖孕婦飲食中補充PQQ，將成為更多降低嬰兒NAFLD風(fēng)險研究中更具價值的治療靶點。