卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能、生活質(zhì)量及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

葉新英 鄧云剛 章新華 吳蓮香

(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000)

結(jié)直腸癌好發(fā)于中老年男性群體，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加劇，老年結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷上升。由于多數(shù)患者確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，此時(shí)多以手術(shù)為主，化療為輔的聯(lián)合方式進(jìn)行治療。然而，臨床化療治療方案較多，療效不一，且多數(shù)化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)患者的免疫功能亦造成不可避免的傷害。卡培他濱是治療結(jié)直腸癌的常用藥物〔1〕，奧沙利鉑作為一種鉑類抗癌藥物，臨床多用于輔助治療結(jié)直腸癌〔2〕，有研究指出卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療效果較好〔3〕，但關(guān)于該治療方案應(yīng)用于老年結(jié)直腸癌患者的報(bào)道并不多見。本研究旨在探討卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能、生活質(zhì)量及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，為臨床治療該病提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于2015年1月至2016年12月收治的老年晚期結(jié)直腸癌患者76例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合WHO制定的有關(guān)結(jié)直腸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；(2)患者均經(jīng)臨床病理學(xué)確診；(3)經(jīng)評(píng)估患者生存期均在3個(gè)月以上；(4)年齡≥60歲；(5)近1個(gè)月內(nèi)未接受過放化療治療者；(6)患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本次研究使用藥物存在禁忌證者；(2)血常規(guī)、肝腎功能異常者；(3)合并有其他惡性腫瘤者；(4)伴有血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)等影響研究結(jié)果的慢性疾病者；(5)意識(shí)不清無法配合治療者。根據(jù)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=38)與研究組(n=38)，對(duì)照組男26例，女12例，年齡60～78歲，平均(69.18±2.24)歲；病程0.8～6年，平均(3.15±0.78)年；TNM和Dukes分期：T3bN0M0 期18例，T3bN1M0期 3例，T4bN1bM0期8例；T4bN2C1M0期6例T4bN2C1M1期3例。癌癥類型：結(jié)腸癌14例，直腸癌24例。腫瘤病理類型：高分化腺癌4例，中分化腺癌25例，低分化腺癌2例，黏液性腺癌3例，管狀腺癌3例，印戒細(xì)胞癌1例。研究組男28例，女10例，年齡60～83歲，平均(70.13±2.59)歲；病程0.9～6年，平均(3.25±0.71)年；TNM和Dukes分期：T3bN0M0 期17例，T3bN1M0期 4例，T4bN1bM0期9例；T4bN2C1M0期5例T4bN2C1M1期3例。癌癥類型：結(jié)腸癌16例，直腸癌22例；腫瘤病理類型：高分化腺癌2例，中分化腺癌23例，低分化腺癌4例，黏液性腺癌4例，管狀腺癌3例，印戒細(xì)胞癌2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 患者化療前均進(jìn)行相關(guān)輔助檢查，給予常規(guī)止吐及胃腸道保護(hù)方案，對(duì)照組給予FOLFOX化療方案，給予靜脈滴注和泵入氟尿嘧啶注射液(上海旭東藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021858，規(guī)格：10 ml：0.25 g )400 mg/m2，滴注1 h，d1～2，泵入46 h；靜脈滴注注射用亞葉酸鈣(廣東嶺南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040612，規(guī)格：100 mg)200 mg/m2，d1～2；靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg)125 mg/m2，持續(xù)滴注2～3 h，d1～2；2 w為1個(gè)療程。研究組患者給予XELOX化療方案，給予口服卡培他濱(上海羅氏藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g)1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用2 w，隨后停用1 w；給予靜脈滴注奧沙利鉑125 mg/m2，持續(xù)滴注2～3 h，d1～2；3 w為1個(gè)治療療程。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO制定的實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，完全緩解：病灶完全消失，且消失時(shí)間超過1個(gè)月；部分緩解：病灶面積減少30%以上，且維持時(shí)間超過1個(gè)月；病情穩(wěn)定：病灶面積減少不超過30%；疾病進(jìn)展：病灶面積增加20%以上或出現(xiàn)新的病灶。 臨床緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1免疫功能檢測(cè) 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用BD流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，試劑盒購(gòu)自上海雅培生物科技有限公司。

1.4.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前后使用功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)〔6〕、體力狀況評(píng)分(ZPS)〔2〕量表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量情況，其中KPS包括癥狀、體征、生活能力等，總分100分，得分越高表明患者恢復(fù)越好。ZPS包括癥狀、體力等，總分5分，得分越低表示體力越好。

1.4.3血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè) 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)腸癌相關(guān)抗原(CA199)、卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物科技有限公司，采用電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)水平，所用儀器為美國(guó)Abbott Axsym免疫分析儀，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)分別為：CA125>35.0 U/ml，CEA>6.0 ng/ml，CA199>37.0 U/ml。

1.4.4生存率、不良反應(yīng) 以上門隨訪或者電話隨訪的方式隨訪1年，統(tǒng)計(jì)所有患者生存情況及治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、口腔黏膜炎。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效、生存情況比較 研究組患者1年生存率為73.68(28/38)，顯著高于對(duì)照組患者23.68%(9/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.013，P=0.000)。研究組患者臨床緩解率為65.79%(25/38)，顯著高于對(duì)照組患者的42.11%(16/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后免疫功能比較 兩組治療前CD3+、CD4+以及CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后CD3+、CD4+均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，CD8+較治療前顯著降低，且研究組低于顯著對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后生活質(zhì)量比較 兩組治療前KPS、ZPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后KPS評(píng)分較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療后ZPS評(píng)分較治療前顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組治療前血清CA199、CA125及CEA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清CA199、CA125及CEA均較治療前顯著降低，且研究組低于顯著對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%),n=38〕

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05，下表同

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=38〕

3 討 論

結(jié)直腸癌的主要治療手段為手術(shù)治療，然而高達(dá)30%～40%的患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，若行手術(shù)治療，直腸以及直腸周邊的其他盆腔器官缺乏腹膜覆蓋，直腸腫瘤極易出現(xiàn)局部浸潤(rùn)，加上切除直腸腫瘤還存在一定手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均較高，藥物治療成為晚期結(jié)直腸癌患者的主要治療方式。老年患者由于生理機(jī)能的減退，對(duì)疼痛和疾病的反應(yīng)性較差，惡性度低，病情發(fā)展緩慢，因此，在老年患者身體允許的情況下同樣應(yīng)給與積極的藥物干預(yù)治療〔7，8〕。5-氟尿嘧啶是以往臨床上常用于治療晚期結(jié)直腸癌的藥物，可獲得一定的治療效果，然而其藥效維持時(shí)間較短，需多次輸注，且對(duì)人體其他器官造成一定的干擾，并發(fā)癥較多〔9〕。

奧沙利鉑具有抗腫瘤細(xì)胞活性作用，主要通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物，形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制功能，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的〔10〕。理想的化療方案應(yīng)以不損害機(jī)體免疫功能、提高患者生活質(zhì)量為主要目的，卡培他濱是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性的口服制劑，在直腸癌〔11〕、胃癌〔12〕、乳腺癌〔13〕等腫瘤治療的效果均已得到證實(shí)。血清腫瘤標(biāo)志物的水平直接反映結(jié)直腸癌患者的病情。

本次研究結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)直腸癌療效較佳，可顯著提高1年生存率，且安全性較好。

分析其原因，5-氟尿嘧啶是結(jié)腸癌的常用化療藥物，具有抑制胸苷酸合成酶合成的作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。而卡培他濱是一種新型的口服氟尿嘧啶類藥物，該藥物對(duì)腫瘤組織具有靶向選擇作用，可以在人體腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，使腫瘤組織中的5-氟尿嘧啶濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，對(duì)機(jī)體其他部位損害更小。同時(shí)奧沙利鉑也可對(duì)DNA的合成產(chǎn)生干擾作用，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，二者聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而提高治療效果。CD3+、CD4+及CD8+均是判定免疫功能是否正常的生物學(xué)指標(biāo)，CD3+、CD4+的升高往往可提示機(jī)體免疫狀態(tài)良好，CD8+的增高則可能存在免疫功能抑制，本研究結(jié)果提示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)患者免疫功能影響較小，這可能是由于卡培他濱毒副作用較小，口服后以完整形態(tài)由胃腸道所吸收，對(duì)機(jī)體影響較小。另兩組患者治療后KPS評(píng)分、ZPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。這主要是由于卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療效果確切，患者病情可控程度高，恢復(fù)更快，從而提高患者生活質(zhì)量。另兩組患者治療后CA199、CA125及CEA均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組。CA199是一種消化道腫瘤相關(guān)抗原，CA125、CEA在多種惡性腫瘤中均存在表達(dá)，伴隨著腫瘤細(xì)胞的增殖分化，上述三種因子均呈現(xiàn)高表達(dá)〔14〕。

本次結(jié)果研究組CA199、CA125以及CEA水平均明顯降低，說明老年結(jié)直腸癌患者采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療，療效較好，腫瘤細(xì)胞增殖得到明顯抑制。