補陽還五湯聯(lián)合依達拉奉對缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)及神經(jīng)功能的影響

馬 飛 陳 濤 鄧益東 劉艷慧 彭 霞 鄭瑩瑩

(海南省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311)

缺血性腦卒中多發(fā)于中老年人群，導(dǎo)致永久性的腦部損傷，同時會誘發(fā)全身性的免疫抑制，增加感染的概率，這也是造成老年患者死亡或致殘的主要原因〔1，2〕。目前，缺血性腦卒中治療的主要思路是改善血液流變學(xué)、減輕腦缺血癥狀、控制炎癥反應(yīng)、減輕腦損傷、改善患者神經(jīng)功能。依達拉奉治療缺血性腦卒中具有較好的療效，但單藥的使用會給患者帶來一定的不良反應(yīng)，尤其是身體功能和免疫力下降的老年患者，依達拉奉治療后預(yù)后較差〔3〕。補陽還五湯主要通過改善患者氣虛血瘀進而發(fā)揮對腦卒中的治療作用，且不會給老年患者帶來較多的不良反應(yīng)〔4〕。本文旨在探討補陽還五湯聯(lián)合依達拉奉對缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)及神經(jīng)功能的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2017年5月海南省人民醫(yī)院收治的126例缺血性腦卒中患者，納入標準：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版相關(guān)診斷標準〔5〕；(2)無腦卒中病史者；(3)患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：(1)患有腦梗死、惡性腫瘤等患者；(2)患有肝、腎等器質(zhì)性疾病者；(3)患有精神性疾病者；(4)對本研究涉及藥物過敏者。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各63例。對照組男38例，女25例；年齡60～77歲，平均(68.37±4.77)歲，病程12～105 d，平均(40.41±6.76)d；合并高血壓17例，高血脂23例，糖尿病10例。觀察組男37例，女26例，年齡61～76歲，平均(67.86±4.91)歲，病程11～108 d，平均(41.82±6.88)d；合并高血壓15例，高血脂20例，糖尿病12例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合醫(yī)院倫理委員會制定的相關(guān)規(guī)定，并已批準通過。

1.2治療方法 均進行常規(guī)治療，控制血脂、血壓、血糖以防止并發(fā)癥的發(fā)生。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上按照0.5 mg/kg的劑量靜脈滴注依達拉奉(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20080056，規(guī)格：20 ml：30 mg)，2次/d；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用補陽還五湯，藥方組成：生黃芪125 g、當歸尾6 g、赤芍4.5 g、地龍3 g、川芎3 g、紅花3 g、桃仁3 g，以上藥物水煎至約400 ml，1劑/d，早晚各1次，連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標 (1)患者在治療前后均采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)和日常生活能力(ADL)評定量表進行綜合評分〔6〕，NIHSS主要通過意識水平、肢體平衡狀態(tài)及言語障礙等項目進行評分鑒定，評分范圍0～34分，評分越高說明病情越嚴重。ADL主要通過對患者日常生活自理情況，如吃飯、如廁、洗澡等進行評定，評分范圍0～100分，評分越低說明越嚴重；(2)血液流變學(xué)指標：通過真空抗凝管抽取所有患者治療前后的空腹靜脈血5 ml，立即混勻，室溫儲存，采用BT-300A系列全自動血液流變測試儀(南京志倫科技有限公司)測定全血黏度高切、低切值、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)。(3)血清及腦脊液指標：抽取所有患者治療前后的空腹靜脈血3 ml，室溫靜置30 min后，5 000 r/min離心10 min，吸取上層至少1 ml血清，置于4℃環(huán)境中備用。腦脊液指標：所有患者側(cè)臥后，選取腰2至骶1(以腰3～4為主)椎間隙穿刺，進針4～6 cm，即可穿破硬脊膜而至蛛膜網(wǎng)下腔，抽出針芯流出腦脊液，取2～3 ml備用，所有患者受試結(jié)束后，需靜臥頭低腳高位休息4～6 h，防止腰穿后發(fā)生低壓性頭痛。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清和腦脊液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、腫瘤壞死因子(TNF)-α表達水平，ELISA檢測試劑盒購于南京建成生物工程研究所。(4)觀察并記錄不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1ADL和NIHSS評分比較 治療前兩組ADL和NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組ADL評分顯著升高，NIHSS 評分顯著降低，且觀察組ADL評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分和ADL評分比較分，n=63)

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組血液流變學(xué)指標比較 治療前兩組血液流變學(xué)指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度及紅細胞聚集指數(shù)均顯著降低，且觀察組血液流變學(xué)指標低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標比較

2.3兩組血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比較 治療前兩組血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清VEGF和TGF-β水平較治療前均顯著升高，血清MMP-9及TNF-α水平較治療前均顯著降低(P<0.05)；治療后觀察組血清MMP-9及TNF-α水平低于對照組，VEGF和TGF-β水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組腦脊液中VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比較 治療前兩組腦脊液VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腦脊液VEGF和TGF-β水平較治療前均顯著升高，腦脊液MMP-9及TNF-α水平較治療前均顯著降低(P<0.05)；治療后觀察組腦脊液MMP-9及TNF-α水平低于對照組，VEGF和TGF-β水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組不良反應(yīng)比較 治療后對照組肝功能異常3例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.52%；觀察組肝功能異常3例，皮疹2例，發(fā)熱2例，不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.201，P=0.081)。

表3 兩組治療前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比較

表4 兩組治療前后腦脊液中VEGF、MMP-9、TGF-β及TNF-α水平比較

3 討 論

中醫(yī)治療理念認為，缺血性腦卒中是由于“氣虛血瘀”引起，清代名醫(yī)王清任創(chuàng)立了補陽還五湯，全方由生黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等組成，具有補氣養(yǎng)血、活血化瘀的功效，一直被臨床用來單獨或聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中，而聯(lián)合治療手段目前的應(yīng)用越來越多，并且治療效果顯著〔7〕。在西醫(yī)治療理念中，缺血性腦卒中通常是由于血管壁病變、血液流變學(xué)改變及血流動力學(xué)異常，而造成腦血管功能障礙的一種腦部疾病，常伴有動脈粥樣硬化、高血脂等病理變化，并造成腦細胞損傷凋亡等〔8〕。依達拉奉作為一種腦保護劑，主要用于改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀與日常生活能力障礙，可減少自由基的產(chǎn)生，降低腦細胞的氧化損傷〔9〕。

本研究結(jié)果顯示，補陽還五湯聯(lián)合依達拉奉改善缺血性腦卒中的血液流變學(xué)優(yōu)于單獨使用依達拉奉?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究〔10〕顯示，黃芪、川芎、桃仁、當歸及紅花等藥物具有抑制血小板聚集、清除氧自由基、抗血栓、抗凝血，改善腦血管活性等功效，諸藥合用能發(fā)揮益氣化瘀、活血通絡(luò)的功效，從而增加腦血流量，減輕腦組織損傷。本研究結(jié)果還顯示，補陽還五湯聯(lián)合依達拉奉可顯著促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)，療效比單獨使用依達拉奉更為明顯，其腦保護作用可能與降低血清和腦脊液中MMP-9和TNF-α水平、升高VEGF和TGF-β水平有關(guān)。TGF-β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有保護神經(jīng)的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)的再生與病變過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，報道指出，TGF-β對于腦梗死的輕重程度有指示作用〔11〕。VEGF是增加血管通透性的重要因子，腦缺血可誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生，而VEGF具有減小梗死灶大小、降低腦水腫程度、促血管生成等作用，有利于受損腦組織的血供恢復(fù)，減輕腦卒中癥狀〔12〕。MMP-9能夠促進基底膜降解，導(dǎo)致血腦屏障的支持細胞激活，從而引起血腦屏障通透性發(fā)生改變，也導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，引起血栓，從而誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生〔13〕。TNF-α是機體炎癥發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子，研究表明，由于腦梗死的存在，導(dǎo)致腦組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使得血腦屏障支持細胞通透性發(fā)生改變，進而加劇腦卒中的嚴重程度，因此TNF-α可作為缺血性腦卒中發(fā)生的檢測指標〔14〕。外周血中炎癥因子的水平改變可能是由于缺血性腦卒中患者中樞炎癥導(dǎo)致的，而血腦屏障作為連接外周與中樞的橋梁，腦脊液中炎癥因子水平可以反映血腦屏障的通透性〔15〕。本研究結(jié)果說明補陽還五湯聯(lián)合依達拉奉治療缺血性腦卒中的安全性較好。