伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤的臨床與病理特征分析

劉春濤 吳詠冬 王擁軍 李 鵬 張澍田

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京市消化疾病中心, 北京 100050)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是最常見的間葉組織來源的胃腸道上皮下腫瘤，起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞，可發(fā)生于消化道的任何部位，其中最多見于胃 (60%～70%)，大部分來源于固有肌層，少數(shù)來源于黏膜肌層[1]。其臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為可以表現(xiàn)為良性、潛在惡性至高度惡性，這也決定了對(duì)患者的治療方式及其預(yù)后。GIST患者的常見臨床癥狀包括腹痛、腹脹、腹部包塊、梗阻、出血等等，大多為非特異性癥狀。腫瘤浸潤消化道黏膜層可以導(dǎo)致潰瘍形成，進(jìn)而發(fā)生消化道出血，根據(jù)出血速度快慢，臨床可表現(xiàn)為嘔血、黑便或便血等。有研究[2]提示伴有潰瘍形成與GIST的惡性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而消化道出血是GIST患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，分析伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤病例的臨床與病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心共診斷24例伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤患者，其中21例進(jìn)行急診或擇期外科手術(shù)，3例因高齡、伴發(fā)疾病、伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移等原因接受姑息治療。對(duì)21例手術(shù)患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析。男性14例，女性7例，年齡34～79歲(中位數(shù)為55歲)，均因上消化道出血入院。同時(shí)收集本院同期經(jīng)胃鏡及超聲胃鏡診斷的619例不伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤作為對(duì)照。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)胃鏡及超聲內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃間質(zhì)瘤伴有潰瘍出血；②經(jīng)手術(shù)病理及免疫組織化學(xué)檢查證實(shí)為胃間質(zhì)瘤。參照改良版的美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)及《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)》[3]，根據(jù)腫瘤大小、部位、核分裂象及腫瘤是否破裂，對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)，分為極低危、低危、中危及高危4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床表現(xiàn)

所有患者均因上消化道出血入院。21例患者中15例表現(xiàn)為間斷黑便，6例表現(xiàn)為突發(fā)嘔血。血紅蛋白56～82 g/L, 平均67.2 g/L，6例患者需接受輸紅細(xì)胞治療。

2.2 胃鏡及超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果

所有患者均接受胃鏡及超聲內(nèi)鏡檢查。胃鏡檢查可見胃內(nèi)黏膜下隆起腫物，腫物表面有潰瘍，可見活動(dòng)性出血、裸露血管或覆血痂(圖1A)。病變部位包括胃底(11例)、胃體(8例)、賁門(1例)、胃竇(1例)。超聲內(nèi)鏡檢查示19例病變均起源于固有肌層，另2例因病變過大超過超聲探查范圍。所有病變均呈低回聲，內(nèi)部回聲不均勻，其中6例伴有液性暗區(qū)，4例有高回聲影(圖1B)。對(duì)照組中，胃鏡檢查可見胃內(nèi)黏膜下隆起腫物，表面黏膜光滑，無潰瘍、出血。超聲內(nèi)鏡檢查示病變呈低回聲，均起源于固有肌層。腫瘤大小0.3～7 cm，其中5 cm以上的腫瘤為12例(1.9%)。

圖1 伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤的內(nèi)鏡及病理結(jié)果Fig.1 Endoscopic and pathologic images of ulcerative gastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

A:Gastroscopy showed a submucosal protuberant lesion at the fundus, with ulceration in the center. There were osmotic blood and white moss on the bottom of the ulcer;B:EUS showed that a hypoechoicheterogeneous lesion originated from the muscularis propria;C:Pathologic image of HE staining(100×);D,E,F: the immunohistochemical staining images of CD117, DOG1, and CD34, respectively(100×).

2.3 術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果

所有伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤患者均行手術(shù)治療，術(shù)后均常規(guī)進(jìn)行病理檢查并進(jìn)行免疫組化染色，患者的臨床病理參數(shù)見表1。20例腫瘤由梭形細(xì)胞構(gòu)成， 1例由梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞混合構(gòu)成。腫瘤大小3～18 cm(平均6.8 cm)，其中5 cm以上的腫瘤為15例(71.4%，95%CI: 48～89)。免疫組織化學(xué)檢查示GIST的特異標(biāo)志物CD117和DOG1均呈100%陽性，CD34有20例陽性(95.2%)，詳見圖1C～F。核分裂象有9例(42.9%)超過5個(gè)/50 HPF，有5例(23.8%)超過10個(gè)/50HPF。反映細(xì)胞增生情況的Ki-67有14例(66.7%)超過5%，有9例(42.9%)超過10%，提示細(xì)胞增生活躍。根據(jù)改良版的NIH危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)，有17例(81%)屬于中高危級(jí)，提示腫瘤惡性程度高。術(shù)中發(fā)現(xiàn)有3例(14.3%)患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，分別為肝轉(zhuǎn)移及腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移。

表1 伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of ulcerativegastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

3 討論

胃腸間質(zhì)瘤大約70%的患者會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，包括腹痛、腹脹、腹部包塊、梗阻、出血等等，大多缺乏特異性，其臨床癥狀取決于腫瘤的位置、大小及生長方式[4]。據(jù)報(bào)道[5-6]，23%～33%的胃腸間質(zhì)瘤會(huì)發(fā)生消化道出血，臨床可表現(xiàn)為嘔血、黑便或便血、缺鐵性貧血等。其發(fā)生原因與其他胃惡性腫瘤所致出血相似，為腫瘤生長浸潤消化道黏膜層導(dǎo)致潰瘍形成，進(jìn)而引起血管破損所致。但由于胃間質(zhì)瘤質(zhì)地更脆，血供更豐富，因此其出血概率比其他腫瘤更高。

胃鏡和超聲內(nèi)鏡檢查是胃間質(zhì)瘤常用的檢查方式，有助于明確胃間質(zhì)瘤及消化道出血的診斷，并可用于術(shù)前評(píng)估病變的惡性風(fēng)險(xiǎn)。胃鏡下可見黏膜下隆起性腫物，呈半球形、梭形或不規(guī)則形，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，表面黏膜形態(tài)正常。如合并潰瘍出血，則可表現(xiàn)為活動(dòng)性出血、裸露血管或被覆血痂。內(nèi)鏡下腫瘤較大(>3 cm)或邊界不規(guī)則往往提示惡性風(fēng)險(xiǎn)高。在本研究中，所有合并潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤大小均>3 cm，其中15例(71.4%)腫瘤大小超過5 cm，而在不伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤患者中僅有1.9%(12/619)的腫瘤大小超過5 cm，提示伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤體積較大。來自中國醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究[2]納入了178例直徑大于2 cm的胃腸間質(zhì)瘤患者，在伴有出血的間質(zhì)瘤中直徑≥5 cm的比例顯著高于不伴有出血的間質(zhì)瘤(80.9%vs32.7%，P<0.001)。胃腸間質(zhì)瘤在超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為低回聲、均質(zhì)的腫物，大多起源于固有肌層，少數(shù)起源于黏膜下層。有文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道，腫瘤表面潰瘍形成、內(nèi)部回聲不均勻、囊性區(qū)、高回聲影等特點(diǎn)可能與腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在本研究中，超聲內(nèi)鏡檢查示19例病變起源于固有肌層，另2例因病變過大超過超聲探查范圍。所有病變均呈低回聲，內(nèi)部回聲不均勻，其中6例伴有液性暗區(qū)，4例有高回聲影，這些特點(diǎn)可能提示腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)。

由于胃腸間質(zhì)瘤位于黏膜上皮下，內(nèi)鏡下活檢往往無法取到腫瘤組織，深挖活檢雖然可以取到組織，但可能引起腫瘤的破潰、出血以及增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性，因此應(yīng)該慎行，目前僅用于需要術(shù)前進(jìn)行新輔助化學(xué)藥物治療的患者。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(Endoscopic Ultrasound Fine Needle Aspiration，EUS-FNA)是最常用的黏膜下腫物活檢方式，可以用于病理及免疫組織化學(xué)檢查，對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤的診斷率達(dá)46%～93%[9]。但EUS-FNA所獲取的組織不能精確評(píng)估核分裂象，不足以用于判斷腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高低。因此，胃間質(zhì)瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)仍需外科術(shù)后病理進(jìn)行評(píng)估。組織學(xué)上，胃腸間質(zhì)瘤可由梭形細(xì)胞(70%)、上皮樣細(xì)胞(20%)，或二者混合(10%)構(gòu)成[10]。CD117、DOG1和CD34是常用的胃腸間質(zhì)瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，有助于其診斷，但這些標(biāo)志物與間質(zhì)瘤出血及預(yù)后的關(guān)系尚不明確。大約94%～98%的胃腸間質(zhì)瘤CD117陽性，提示存在c-酪氨酸激酶受體[3]。在CD117陰性的胃腸間質(zhì)瘤以及CD117陽性的其他間葉組織來源的腫瘤，如黑色素瘤、肉瘤等，DOG1有助于鑒別診斷。CD34是血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，在多數(shù)梭形細(xì)胞間質(zhì)瘤中表達(dá)，提示腫瘤血供豐富[3]。在本研究中，20例腫瘤由梭形細(xì)胞構(gòu)成，僅有1例由梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞混合構(gòu)成。CD117和DOG1均呈100%陽性，CD34有20例陽性(95.2%)。

無論是否合并消化道出血，胃腸間質(zhì)瘤的治療均首選外科手術(shù)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推薦[11]，對(duì)于腫瘤>2 cm或具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的較小病變(腫瘤邊界不規(guī)則、有囊性區(qū)、潰瘍、高回聲影、內(nèi)部不均質(zhì)等)進(jìn)行切除。手術(shù)方式包括腹腔鏡手術(shù)以及傳統(tǒng)開腹手術(shù)，前者創(chuàng)傷小，近期合并癥少，推薦用于<5 cm的胃間質(zhì)瘤；后者具有較高的R0切除率，可用于較大的腫瘤切除，目前仍是胃間質(zhì)瘤主流的手術(shù)方式[12]。伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤一般較大，本研究中15例(71.4%)腫瘤大小超過5 cm，腫瘤發(fā)生破裂、播散的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此推薦外科手術(shù)切除。胃腸間質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移方式最常見的是肝轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移，很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此不必常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。在本研究中，有3例(14.3%)患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，分別為肝轉(zhuǎn)移及腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下層隧道法切除術(shù)、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)等內(nèi)鏡術(shù)式開始用于胃間質(zhì)瘤的治療，這些術(shù)式創(chuàng)傷小、其短期療效和安全性好，但僅限于切除較小的腫瘤(<3～5 cm)[13-15]。而且由于腫瘤破裂、播散等風(fēng)險(xiǎn)較高，長期復(fù)發(fā)率不明，其臨床應(yīng)用尚需要進(jìn)一步研究。

胃腸間質(zhì)瘤切除后應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、核分裂象及腫瘤部位對(duì)其危險(xiǎn)度進(jìn)行分級(jí)，進(jìn)行評(píng)估轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。對(duì)于中高?；颊?，其轉(zhuǎn)移率或腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)12%～86%[11]，故推薦術(shù)后進(jìn)行腹、盆腔增強(qiáng)CT或MRI 掃描作為常規(guī)隨訪項(xiàng)目，必要時(shí)行PET-CT 掃描。在本研究中，21例患者中有17例(81%)屬于中高危級(jí)，提示發(fā)生潰瘍出血可作為胃間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度的預(yù)測指標(biāo)。

總之，伴有潰瘍出血的胃間質(zhì)瘤一般較大、危險(xiǎn)度較高，需盡早行外科手術(shù)治療。胃鏡及超聲內(nèi)鏡檢查可以作為術(shù)前評(píng)估的常規(guī)手段。術(shù)后應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、核分裂象及腫瘤部位對(duì)其危險(xiǎn)度進(jìn)行精確分級(jí)。對(duì)于中高危級(jí)患者，需加強(qiáng)隨訪，及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。