桂枝茯苓湯辨證加味對晚期宮頸癌化學(xué)藥物治療患者的增效減毒作用

常忠蓮 盛曉濱 石新蘭 韋 薇

(1.首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100043；2.首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院婦科， 北京 100043； 3.首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院病理科，北京 100043)

宮頸癌是女性生殖道常見惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率，近年來，其發(fā)病年齡呈逐漸年輕化趨勢[1]。晚期宮頸癌患者常喪失手術(shù)機(jī)會，化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)是其主要的治療方法之一。紫杉醇+順鉑(taxinol plus platinum， TP)方案是晚期宮頸癌患者一種重要的化療方案，其中紫杉醇為廣譜抗腫瘤藥物，能夠增強(qiáng)順鉑抗腫瘤作用，對改善患者臨床癥狀，控制腫瘤生長，延長生存時間具有一定效果，但其作用有限，常導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，如骨髓抑制、腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等[2]。近年來，臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究[3-4]顯示，扶本固元、補(bǔ)益氣血類中醫(yī)藥與化療聯(lián)合應(yīng)用可明顯減輕化療不良反應(yīng)，改善身體狀況，提高患者對化療的耐受性。桂枝茯苓丸出自《金匱要略婦人妊娠病脈證并治第二十 》[5]，具有活血、化瘀、消癥的作用，臨床使用多由丸劑改為湯劑。有研究[6]表明，其在乳腺癌等腫瘤治療中取得一定效果，但關(guān)于其對晚期宮頸癌的作用研究尚少，且患者在化療時常表現(xiàn)出不同的證候類型，需辨證論治。鑒于此，本研究特將84例晚期宮頸癌患者數(shù)字表法隨機(jī)分為單一組及聯(lián)合組，并進(jìn)行對照試驗(yàn)，以探討桂枝茯苓湯辨證加味對此類患者的作用，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京石景山醫(yī)院2015年2月至2017年3月收治的晚期宮頸癌患者84例，利用數(shù)字表法隨機(jī)將其分為單一組及聯(lián)合組，各42例。其中，單一組年齡30～67歲，平均年齡(48.25±10.13)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)平均(21.15±0.31)kg·m-2；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期17例；病理分型：鱗癌31例，腺癌9例，腺鱗癌2例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，其他17例。聯(lián)合組年齡32～68歲，平均年齡(48.75±10.24)歲，BMI平均(21.41±0.20)kg·m-2；臨床分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期16例；病理分型：鱗癌30例，腺癌8例，腺鱗癌4例，肺轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，其他16例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，生存質(zhì)量評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期>3個月，患者化療耐受，并獲得患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原發(fā)性惡性腫瘤者，哺乳期患者及孕婦，伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、心血管疾病及造血系統(tǒng)疾病、精神疾病、藥物過敏、原發(fā)性免疫疾病和局部或全身感染者。

1.2 方法

1.2.1 單一組給予TP化療方案治療

第1天，靜脈滴注紫杉醇150 mg/m2(南開允公藥業(yè)有限公司：25 mL，150 mg，國藥準(zhǔn)字H20067038)，持續(xù)靜脈滴注3 h；第2天，靜脈滴注順鉑75 mg/m2(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，6 mL:20 mg，國藥準(zhǔn)字H20040813)。每4周1次，共重復(fù)3次。

1.2.2 聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓湯辨證加味治療

藥物組方：桂枝10 g、茯苓15 g、桃仁15 g、赤芍15 g、牡丹皮15 g、莪術(shù)10 g、三棱10 g、鱉甲10 g、黃芪30 g、甘草6 g，腹痛明顯者，加延胡索12 g、炒白芍20 g，發(fā)熱者加黃芩12 g、柴胡15 g，脾虛者加白術(shù)10 g、黨參10 g、山藥12 g，口干、手足心熱等陰虛內(nèi)熱者加五味子9 g、地骨皮10 g、生地黃12 g，痰濕者加薏苡仁12 g、石菖蒲10 g等，肝郁者加柴胡15 g、川楝子9 g、王不留行6 g、麥芽9 g，腎陽虛者加菟絲子15 g、仙茅10 g、仙靈脾10 g。以上諸藥水煎服，取汁400 mL，分2次服，早晚各1次，每日1劑。4周為1個療程，共計(jì)3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察兩組臨床療效

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)制定的腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評定，分為完全緩解(complete remission， CR)、部分緩解(partial remission， PR)、穩(wěn)定(stable disease， SD)和進(jìn)展(progression disease， PD)，其中腫瘤完全消失并持續(xù)4周以上為CR，腫塊縮小>50%并持續(xù)4周且無新生病灶出現(xiàn)為PR，腫塊縮小≤50%或腫塊增大≤25%且無新生病灶出現(xiàn)為SD，腫塊增大>25%或有新生病灶出現(xiàn)為PD，臨床獲益率(clinical benefit rate， CBR)=(CR+PR)人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2 觀察兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況

均于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，采用散射比濁法測定血清IgG、IgA及IgM含量；

1.3.3 觀察兩組治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群變化

均于治療前后采集靜脈血，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測血清CD3+、CD4+、CD8+含量，并計(jì)算CD4+/CD8+值；

1.3.4 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

根據(jù)WHO制定的抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評判，常將毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ級，對骨髓抑制、直腸刺激反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、膀胱刺激等進(jìn)行評定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效等級分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合組CBR明顯高于單一組(P<0.05)，詳見表1。

2.2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況比較

單一組治療后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但聯(lián)合組治療前后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組治療前后的差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表1 兩組臨床療效對比Tab.1 Comparision of two groups clinical effect n(%)

CR:complete remission;PR: partial remission;SD:stable disease;PD:progression disease;CBR:clinical benefit rate.

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況對比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況對比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

GroupsNumberof casesIgGBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group426.42±0.456.54±0.41-0.12±0.431.2770.205Single group426.35±0.475.32±0.371.03±0.4311.1590.000t0.69714.316-12.2557--P0.4880.0000.0000--GroupsNumberof casesIgABeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.21±0.341.25±0.33-0.04±0.340.5470.586Single group421.23±0.310.98±0.290.25±0.303.8170.000t0.2823.983-4.1449--P0.7790.0000.0001--GroupsNumberof casesIgMBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.15±0.281.17±0.32-0.02±0.300.3050.761Single group421.19±0.220.93±0.250.26±0.245.0600.000t0.7283.830-4.7232--P0.4690.0000.0000--

2.3 兩組治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群變化情況比較

單一組治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD8+高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但聯(lián)合組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療前后的改變量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組骨髓抑制、直腸刺激反應(yīng)、皮膚反應(yīng)及膀胱刺激反應(yīng)發(fā)生率均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表3 兩組治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群變化情況對比Tab.3 Comparison of changes of T lymphocyte subsets of the two groups before and after treatment

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比Tab.4 Comparison of the occurence of toxic and side reactions of the two groups n (%)

3 討論

宮頸癌是婦科常見的一種惡性腫瘤，病毒感染、病原體感染、性生活、分娩等均可引發(fā)宮頸癌?；熾m對緩解晚期宮頸癌患者的臨床表現(xiàn)、抑制腫瘤生長、延長生存期具有一定效果，但亦可導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，使患者免疫功能降低，耐受性變差，從而中斷治療，影響預(yù)后[9-10]，因此，需在化療過程中配合使用輔助藥物，以減輕不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效[11]。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥逐漸廣泛應(yīng)用于晚期宮頸癌的治療中，并取得較好效果。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CBR高于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著提高晚期宮頸癌化療患者的臨床療效。TP方案是晚期宮頸癌患者重要的化療方案之一，其中順鉑是宮頸癌化療的基礎(chǔ)用藥，作用強(qiáng)，可與多種抗腫瘤藥物協(xié)同使用，紫杉醇作為廣譜抗腫瘤藥物，與順鉑聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗腫瘤效果，對緩解腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)有一定作用，但患者可在治療過程中產(chǎn)生耐藥性，從而降低藥物對腫瘤的抑制作用[12]；在祖國醫(yī)學(xué)中，宮頸癌屬于“癥瘕”、“崩漏”“陰瘡”、“帶下病”等范疇[13]。外邪入侵、情志不遂及臟腑氣血失調(diào)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行受阻、氣機(jī)郁滯，日積月累，發(fā)生癥瘕，或飲食不節(jié)、痰瘀互結(jié)而致癌變。有研究[14]顯示，在晚期卵巢癌患者治療中，桂枝茯苓丸加減與西藥配合使用，聯(lián)合應(yīng)用組的臨床總有效率明顯高于單純西藥組。桂枝茯苓湯由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍及牡丹皮組成，其中桂枝溫經(jīng)通脈，茯苓滲濕利水，桃仁、赤芍及牡丹皮活血化瘀，在治療過程中加入莪術(shù)、三棱、鱉甲、黃芪、甘草、加強(qiáng)活血化瘀、消癥散結(jié)的功能，并具有補(bǔ)益氣血的作用，且根據(jù)晚期宮頸癌患者癥候類型的不同，在基礎(chǔ)方上進(jìn)行辨證加味，如延胡索、炒白芍理氣止痛，黃芩、柴胡清熱，白術(shù)、黨參、山藥健脾和胃，五味子、地骨皮、生地黃清虛熱，薏苡仁、石菖蒲燥濕化痰，柴胡、川楝子、王不留行、麥芽疏肝理氣，菟絲子、仙茅、仙靈脾溫陽補(bǔ)腎等，有利于改善臨床表現(xiàn)，減輕患者痛苦?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[15-16]證實(shí)，桂枝中桂皮醛及茯苓菌核中茯苓聚糖均有抗腫瘤功能，且莪術(shù)中有效成分莪術(shù)油及三棱中黃酮類成分有抑制腫瘤細(xì)胞增生、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，鱉甲有效成分鱉甲多糖可抑制腫瘤生長，以上諸藥合用，可明顯增強(qiáng)抗腫瘤作用。因此，桂枝茯苓湯辨證加味應(yīng)用于晚期宮頸癌化療患者，可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組治療后血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于單一組(P<0.05)，CD8+明顯低于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著減輕晚期宮頸癌化療患者的免疫功能損害。有研究[17]表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與治療均和免疫抑制及免疫缺陷有關(guān)。免疫球蛋白包括IgG、IgA及IgM等，是重要的免疫效應(yīng)分子，參與體液免疫，在抗腫瘤、抗感染及免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用；T淋巴細(xì)胞亞群包括CD3+、CD4+及CD8+等，具有免疫調(diào)控及維持免疫穩(wěn)定的作用，機(jī)體免疫功能失調(diào)可導(dǎo)致免疫因子對突變細(xì)胞識別及殺傷的能力減弱，使病情加重。有研究[18]顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，對子宮肌瘤患者給予桂枝茯苓膠囊聯(lián)合治療，其免疫功能顯著增強(qiáng)。桂枝茯苓湯辨證加味中桂枝通陽化氣，茯苓健脾和胃，黃芪補(bǔ)益氣血，甘草健脾益氣，增加益氣扶正之功效，且現(xiàn)代藥理學(xué)研究[19-20]證實(shí)，桂枝有效成分桂皮醛及茯苓有效成分茯苓酸可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，黃芪有效成分黃芪多糖有顯著的免疫增強(qiáng)功效，以上諸藥合用，可增強(qiáng)免疫功能。因此，桂枝茯苓湯辨證加味應(yīng)用于晚期宮頸癌化療患者，可減輕化療引起的免疫功能損害。

此外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組骨髓抑制、直腸刺激反應(yīng)、皮膚反應(yīng)及膀胱刺激反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著減少晚期宮頸癌化療患者的不良反應(yīng)?；熕幬飳M織正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞無選擇性，在殺滅癌細(xì)胞的同時也可損傷人體正常細(xì)胞，從而引起全身或局部不良反應(yīng)，給患者帶來痛苦，影響患者預(yù)后。有研究[21]表明，桂枝茯苓丸可減輕裸鼠上皮性卵巢癌炎性反應(yīng)。另現(xiàn)代藥理學(xué)研究[22-23]證實(shí)，桂枝種桂皮醛具有鎮(zhèn)痛、解熱、促進(jìn)腸運(yùn)動的作用，茯苓中茯苓聚糖有降胃酸、保護(hù)肝臟、回升白細(xì)胞的作用，黃芪有效成分黃芪總苷可減輕腎損害、促進(jìn)骨髓造血、減輕炎性反應(yīng)，甘草有效成分甘草酸有解毒、抗炎、抗過敏作用，以上諸藥合用，可增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，減輕不良反應(yīng)。因此，桂枝茯苓湯辨證加味可減少晚期宮頸癌患者的不良反應(yīng)。

綜上，桂枝茯苓湯辨證加味可顯著提高晚期宮頸癌化療患者的臨床療效，維持免疫功能穩(wěn)定，并可減少不良反應(yīng)。但本研究尚缺少桂枝茯苓湯辨證加味對晚期宮頸癌化療患者遠(yuǎn)期療效的分析，下一步需加深對遠(yuǎn)期預(yù)后的探討，為臨床治療提供理論依據(jù)。