多囊卵巢綜合征卵巢儲(chǔ)備功能降低患者肥胖及糖脂代謝特征

金 婧 阮祥燕，2* 華 琳 李楊璐 王利娟 王虎生 趙 越 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100026；2.德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心, 圖賓根 D-72076，德國；3.首都醫(yī)科大學(xué)生物信息學(xué)教研室，北京 100069)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)以高雄激素血征、排卵障礙及多囊卵巢為主要特征，是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，其發(fā)病率占育齡婦女的5%～10%[1]。PCOS的重要外在體現(xiàn)之一是肥胖，研究[2]顯示，約40%～70%的PCOS患者存在超重或肥胖。在代謝方面，PCOS患者多伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量異常、脂代謝紊亂等表現(xiàn)，進(jìn)而影響生殖功能，遠(yuǎn)期增加糖尿病、心腦血管疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

PCOS患者臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，診斷和治療仍存在爭議，治療方法的選擇也不盡相同[4]。既往研究[5-6]顯示，與正常人群相比，PCOS患者基礎(chǔ)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)濃度及LH/卵泡刺激素(follicle stimulation hormone，F(xiàn)SH)濃度更高，而基礎(chǔ)FSH濃度相對(duì)正?；蜉^低。而本課題組[7]前期的研究發(fā)現(xiàn)：一部分PCOS患者合并較高的基礎(chǔ)FSH濃度，或FSH/LH比值，或較低的抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)濃度，即PCOS合并卵巢儲(chǔ)備功能降低(diminished ovarian reserve，DOR)的內(nèi)分泌特征，其發(fā)生率高達(dá)16.9%。研究[8-9]還發(fā)現(xiàn)，PCOS合并DOR患者的基礎(chǔ)雌二醇(estradiol，E2)、FSH濃度及FSH/LH比值均顯著高于單純PCOS組及正常對(duì)照組(P<0.05)，AMH濃度則顯著低于其他兩組，其臨床亞型分布亦不同于單純PCOS患者，即PCOS合并DOR患者的內(nèi)分泌特征具有其臨床特異性。而本研究將通過對(duì)PCOS合并DOR患者與單純PCOS患者及正常對(duì)照組之間肥胖及糖脂代謝指標(biāo)的比較，并對(duì)AMH與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，了解這類患者肥胖及糖脂代謝的特征，從而進(jìn)一步完善這部分人群的臨床特征，為這部分患者的全面評(píng)估及綜合治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2017年1月在首都醫(yī)科大學(xué)北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的PCOS患者338名，年齡20～39(28.50±4.34)歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的(European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine,ESHRE/ASRM)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[10]：滿足下列3項(xiàng)中的兩項(xiàng)：(1)稀發(fā)排卵或無排卵：表現(xiàn)為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、初潮2～3年不能建立規(guī)律月經(jīng)以及基礎(chǔ)體溫呈現(xiàn)單相；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥：表現(xiàn)有多毛、痤瘡，總睪酮濃度>55.07 ng/dL(1.91 nmol/L)；(3)卵巢多囊性改變：B超檢查可見一側(cè)或雙側(cè)直徑 2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 cm3。同時(shí)排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。多囊卵巢綜合征患者中，如10 IU/L ≤基礎(chǔ)FSH<40 IU/L，或FSH/LH>3，或基礎(chǔ)E2>80 ng/L，或基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(baseline antral follicle count，bAFC)≤4，則診斷為PCOS征合并DOR患者(組1)，共57名，年齡20～39歲，平均年齡(29.72±5.26)歲，余為單純PCOS患者(組2)，共281名，年齡20～39歲，平均年齡(28.40±4.16)歲。同時(shí)選取同期在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行健康體檢并且月經(jīng)正常、性激素測定正常的健康婦女70名為正常對(duì)照組(組3)，年齡20～39歲，平均年齡(29.64±4.82)歲。所有研究對(duì)象均無嚴(yán)重肝、腎疾病，不合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病，進(jìn)入本研究前3個(gè)月內(nèi)未使用過影響內(nèi)分泌的藥物。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2016-KY-079-01)。所有研究者均自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 研究對(duì)象的一般情況及人體測量指標(biāo)

包括研究對(duì)象的年齡、月經(jīng)情況，測量身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。測量身高和體質(zhì)量時(shí)受檢者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂。測量腰圍和臀圍，受試者取站位，雙腳分開25～30 cm，在平穩(wěn)呼吸時(shí)，在髂前上棘和第12肋下緣連線的中點(diǎn)水平測量腰圍(waist circumference， WC)；臀圍(hip circumference， HC)在臀部(骨盆)最突出部測量周徑。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，根據(jù)腰圍、臀圍計(jì)算腰臀比(waist hip ratio，WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2000年國際肥胖特別工作組[11]提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：BMI ≥25 kg/m2為全身型肥胖，WHR≥0.85為腹型肥胖。

1.2.2 內(nèi)分泌指標(biāo)的測定

月經(jīng)規(guī)律者，基礎(chǔ)激素及AMH濃度檢測取月經(jīng)第2～3天空腹靜脈血；月經(jīng)不規(guī)律及閉經(jīng)者，經(jīng)B超檢測無明顯卵泡發(fā)育者取空腹血。測定受試者血FSH、LH、E2、睪酮(testosterone)、AMH。

1.2.3 生物化學(xué)指標(biāo)的測定

測定空腹血糖(fasting plasma glucose， FPG)、空腹胰島素(fasting insulin， FINS)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、三酰甘油(triglyceride， TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)。按自我平衡模型分析法(homeostasis model assessment，HOMA)計(jì)算IR(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/ 22.5[12]。

1.2.4 B超檢查

月經(jīng)周期第5天，使用經(jīng)陰道超聲監(jiān)測直徑2～9 mm的竇卵泡數(shù)，對(duì)于無性生活者采用經(jīng)直腸超聲檢查。卵巢數(shù)目測量包括橫面和縱面掃描。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 年齡及人體測量指標(biāo)情況

組間比較采用單因素的方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。由表1可見，PCOS合并DOR患者年齡及人體測量指標(biāo)與單純PCOS患者間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而WC高于正常對(duì)照組。

比較各組全身型肥胖及腹型肥胖所占比例，結(jié)果如表2所示。PCOS合并DOR患者全身型肥胖率與單純PCOS患者及正常對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腹型肥胖率低于單純PCOS患者。

2.2 糖脂代謝指標(biāo)

由表3可見，PCOS合并DOR患者FPG、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C均高于正常對(duì)照組，而糖脂代謝指標(biāo)與單純PCOS患者均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純PCOS患者FPG、FINS、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C均高于正常對(duì)照組。

表1 各組年齡及人體測量指標(biāo)的比較Tab.1 Comparision of age and anthropometric indices among the groups

*P<0.05vscontrol group；PCOS：polycystic ovary syndrome；DOR：diminished ovarian reserve；BMI:body mass index;WC: waist circumference；HC:hip circumference;WHR:waist-hip ratio.

表2 各組全身型肥胖率及腹型肥胖率之間的比較Tab.2 Comparision of prevalence of overall obesity and abdominal obesity among the groups n(%)

*P<0.05vscontrol group;#P<0.05vssimple PCOS group；PCOS：polycystic ovary syndrome；DOR：diminished ovarian reserve；BMI：body mass index；WHR：waist hip ratio.

表3 各組糖脂代謝指標(biāo)的比較Tab.3 Comparision of glycolipid metabolism indices among the groups

*P<0.05vscontrol group；PCOS：polycystic ovary syndrome；DOR：diminished ovarian reserve；FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;HOMA-IR:homeostasis model assessment-insulin resistivity;TC: total cholesterol;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol.

2.3 相關(guān)性分析

對(duì)各組AMH與年齡、BMI、WHR及糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果如表4所示。

PCOS合并DOR患者，AMH與各指標(biāo)均無明顯的相關(guān)關(guān)系；單純PCOS患者，AMH與FPG、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與HDL-C呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；正常對(duì)照組AMH僅與HDL-C呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。

表4 各組AMH與年齡、BMI、WHR及糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)(r)Tab.4 Correlation (r) between AMH and age，BMI，WHR and glycolipid metabolism indices in each group

*P<0.05，**P<0.01；AMH：anti-Müllerian hormone；PCOS：polycystic ovary syndrome；DOR：diminished ovarian reserve；BMI:body mass index;WHR:waist-hip ratio；FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;HOMA-IR:homeostasis model assessment-insulin resistivity;TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol.

3 討論

PCOS是女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，國外研究[13]顯示：PCOS 患者中肥胖發(fā)病率高達(dá) 60% 以上。肥胖影響 PCOS 的發(fā)生、發(fā)展及治療，可能通過加重高雄激素血癥和高胰島素血癥、增加黃體生成素釋放、釋放多種脂肪因子等多種機(jī)制影響女性的生殖功能。

3.1 PCOS合并DOR患者肥胖的發(fā)生情況及其與AMH的相關(guān)關(guān)系

參照WHO 2000年國際肥胖特別工作組[11]提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn): BMI ≥25 kg/m2為肥胖，WHR≥0.85為腹型肥胖，本研究結(jié)果顯示單純PCOS患者、PCOS合并DOR患者及正常對(duì)照組全身型肥胖的發(fā)生率分別為38.1%、40.4%及22.9%，腹型肥胖的發(fā)生率分別為46.6%、21.1%及28.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示，PCOS合并DOR患者全身型肥胖率與單純PCOS患者及正常對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腹型肥胖率低于單純PCOS患者。

血清AMH蛋白檢測已經(jīng)作為評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，被認(rèn)為是卵巢竇卵泡數(shù)的準(zhǔn)確標(biāo)志物，是唯一從初級(jí)卵泡至竇狀卵泡期中顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的激素，是預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢反應(yīng)性可靠指標(biāo)[14]。近年來關(guān)于BMI與AMH相關(guān)關(guān)系的研究，結(jié)論存在一定的爭議。研究[15]顯示，BMI每增加一個(gè)單位，AMH就降低1.5%。PCOS患者AMH顯著升高，且AMH與BMI呈負(fù)相關(guān)[16]。肥胖患者AMH濃度低的可能的原因有[17]：①肥胖影響AMH代謝；②肥胖降低卵巢儲(chǔ)備；③肥胖與卵巢功能紊亂有關(guān)；④肥胖和IR對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞功能有負(fù)面影響。然而Thomson等[18]研究顯示，PCOS患者 AMH 并不隨著肥胖而改變。本研究中，無論是PCOS合并DOR患者，還是單純PCOS患者或者正常對(duì)照組，AMH與BMI、WHC之間均無明顯的相關(guān)關(guān)系。由此推測，不同人群AMH與BMI的相關(guān)關(guān)系可能具有一定的差異性。

3.2 PCOS合并DOR患者胰島素抵抗及其與AMH的相關(guān)關(guān)系

研究[19]證實(shí)胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS重要的病理生理特征之一。約40%的PCOS患者具有不同程度的糖代謝異常，PCOS患者糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發(fā)病率是一般人群的7倍。本研究顯示：單純PCOS患者FPG、FINS、HOMA-IR均明顯高于正常對(duì)照組；PCOS合并DOR患者FPG、FINS、HOMA-IR與單純PCOS患者均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而 FPG、HOMA-IR均高于正常對(duì)照組。這在一定程度上說明，PCOS合并DOR患者的糖代謝特點(diǎn)與單純PCOS患者具有一定的相似性。

AMH與IR的關(guān)系至今仍有爭議。PCOS大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]結(jié)果表明：PCOS 卵巢局部AMH的高表達(dá)與高胰島素血癥的發(fā)生具有相關(guān)性。國外一項(xiàng)新的研究[21]表明，PCOS患者AMH與空腹胰島素及HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。高胰島素血癥的PCOS患者胰島素刺激類固醇生成，但損害顆粒細(xì)胞糖代謝，這可能解釋AMH與雄激素濃度正相關(guān)，與IR呈負(fù)相關(guān)[22]。然而，F(xiàn)onseca等[23]研究發(fā)現(xiàn)有IR的PCOS患者AMH水平顯著高于無IR者，推測胰島素對(duì)顆粒細(xì)胞分泌AMH產(chǎn)生直接的作用。另有研究[24]顯示非高雄激素的PCOS患者AMH水平與空腹血糖呈正相關(guān)。另有研究[25]顯示PCOS患者AMH與胰島素抵抗無相關(guān)關(guān)系。國內(nèi)一項(xiàng)新近的研究[26]顯示， PCOS患者血清 AMH 相比于正常女性高，且PCOS患者血清AMH濃度與體內(nèi)雄激素濃度相關(guān)，而與IR無相關(guān)，推測 PCOS 患者高胰島濃度及IR與肥胖、高雄激素濃度及局部胰島素受體多方面因素相關(guān)，而不是單一因素影響，要判斷兩者的關(guān)系，需要大樣本、分層等系統(tǒng)研究才能得出。本研究結(jié)果顯示，單純PCOS患者，F(xiàn)PG及HOMA-IR均與AMH呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而在PCOS合并DOR患者及正常對(duì)照組，F(xiàn)INS、FPG、HOMA-IR均與AMH無明顯相關(guān)關(guān)系。當(dāng)然，由于IR受多重因素的影響，而本研究樣本含量有限，研究結(jié)果尚需大樣本的進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 PCOS合并DOR患者血脂特點(diǎn)及其與AMH的相關(guān)關(guān)系

PCOS引起的代謝功能紊亂和心血管系統(tǒng)障礙嚴(yán)重威脅女性的身體健康和生活質(zhì)量[27]，因而研究PCOS患者的脂代謝情況對(duì)防治 PCOS 遠(yuǎn)期合并癥有著重大的意義。Kiranmayee等[28]研究發(fā)現(xiàn)，超過70%的PCOS患者存在脂代謝的異常，包括升高的TG和LDL-C和降低的HDL-C。一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)PCOS患者的研究[29]顯示，PCOS患者胰島素抵抗及脂代謝異常的發(fā)生較健康對(duì)照組明顯升高。Kumar 等[30]針對(duì)印度女性的研究結(jié)果也顯示 PCOS 患者胰島素抵抗的發(fā)生及 TC、LDL、TG 濃度高于健康女性。Bilal等[31]對(duì)PCOS患者及年齡相匹配的正常對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，PCOS患者血清TC及LDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低。研究[32]表明，與相同BMI的正常對(duì)照組比較，PCOS患者的血脂紊亂也更嚴(yán)重。越來越多的研究[33-34]顯示DOR可能與心血管疾病相關(guān)，而國內(nèi)外目前關(guān)于DOR與血脂相關(guān)關(guān)系的研究報(bào)道較少，而主要是針對(duì)絕經(jīng)后女性與血脂相關(guān)關(guān)系的研究。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，DOR患者TG、LDL-C更高，而HDL-C更低。Verit等[34]還發(fā)現(xiàn)：DOR患者與對(duì)照組女性相比，前者HOMA-IR、TG、LDL-C濃度較高，HDL-C濃度較低(P<0.05)；DOR與HOMA-IR、TG、LDL-C濃度之間存在正相關(guān)，與HDL-C間存在負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物在DOR女性中升高。本研究結(jié)果顯示，單純PCOS患者、PCOS合并DOR患者TC、HDL-C及LDL-C均高于正常對(duì)照組，且PCOS合并DOR患者的血脂濃度與單純PCOS患者的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測PCOS合并DOR患者與單純PCOS患者血脂濃度具有相似性，但PCOS合并DOR患者的血脂是因?yàn)槭躊COS的代謝影響還是DOR的代謝影響尚需進(jìn)一步的研究探討。

關(guān)于血脂與AMH的相關(guān)關(guān)系結(jié)論也不完全一致。國外一項(xiàng)對(duì)951名健康育齡期女性的橫斷面研究[35]顯示，AMH濃度降低與HDL-C下降有關(guān)，但不能除外BMI的影響。而另一項(xiàng)對(duì)1 015名絕經(jīng)前女性的縱向研究[36]顯示，排除BMI的影響，AMH濃度的降低仍與LDL-C及TG的升高相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)中國健康女性AMH與血脂相關(guān)性的研究[37]顯示，AMH與TG呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。關(guān)于DOR患者血脂與AMH相關(guān)性的研究報(bào)道較少。Verit等[33]發(fā)現(xiàn)，DOR患者低濃度的AMH與TG、LDL-L呈正相關(guān)關(guān)系，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，單純PCOS患者及正常對(duì)照組，AMH與HDL-C均呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，而與TC、TG及LDL-C均無明顯的相關(guān)關(guān)系。而PCOS合并DOR患者AMH與各血脂指標(biāo)均無明顯的相關(guān)關(guān)系。由此推測，AMH與血脂的相關(guān)關(guān)系在不同人群可能存在差異。

綜上，PCOS合并DOR患者腹型肥胖率低于單純PCOS患者，其糖脂代謝特征與單純PCOS患者相似，但AMH與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性不同于單純PCOS患者及正常對(duì)照組。這部分人群遠(yuǎn)期糖尿病及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)如何，將有待大規(guī)模的前瞻性研究。此外，本研究人群來源于一個(gè)中心，且樣本含量有限，結(jié)論尚不能完全外推，尚需要多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果，從而對(duì)PCOS合并DOR的患者的臨床特征有更全面的認(rèn)識(shí)，從而對(duì)其臨床治療提供依據(jù)。