北京及周邊地區(qū)早發(fā)性卵巢功能不全的病因?qū)W研究

程姣姣 阮祥燕，2* 李揚(yáng)璐 杜 娟 王虎生 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科 北京 100026；2.德國(guó)圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心, 圖賓根 D-72076，德國(guó)，德國(guó))

早發(fā)性卵巢功能不全是指40歲以下的女性，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個(gè)月，兩次血清卵泡刺激素(follicle stimulation hormone， FSH)>25 IU/L(測(cè)定時(shí)間間隔>4周)[1]。早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency， POI)的特點(diǎn)是月經(jīng)紊亂、高促性腺激素和低雌激素。20歲之前POI的發(fā)生率為0.01%[2]，30歲之前POI的發(fā)生率為0.1%[3]。40歲之前POI的發(fā)生率為1%[4]，在中國(guó)POI發(fā)生率估計(jì)約1%～7%，可能會(huì)更高。POI的最大危害是對(duì)生育力的嚴(yán)重影響和早絕經(jīng)給女性帶來(lái)的近期及遠(yuǎn)期不良后果，包括潮熱、出汗、失眠、性欲降低及癡呆、心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等慢性病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，以及各種原因的早死風(fēng)險(xiǎn)增高等[1， 5]。POI嚴(yán)重影響女性的生育、生活質(zhì)量及預(yù)期壽命，因此重視對(duì)POI病因及其危險(xiǎn)因素的分析及POI的早期診斷，對(duì)指導(dǎo)生育、提高女性生活質(zhì)量有重要意義。但導(dǎo)致POI的病因復(fù)雜，POI的常見(jiàn)病因包括遺傳因素、醫(yī)源性因素、免疫因素、感染因素等[1， 6-7]。目前半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱(chēng)其為特發(fā)性POI。POI的復(fù)雜性和高度異質(zhì)性，使得臨床對(duì)POI的早期識(shí)別與診斷變得困難[8]。因此，本研究以就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科的POI患者為研究對(duì)象，通過(guò)分析POI的病因?qū)W/危險(xiǎn)因素規(guī)律，為該病的預(yù)防和臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年12月至2018年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的POI患者149例，本研究參考2016年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①年齡<40歲；②月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個(gè)月以上；③至少2次血清FSH>25 IU/L(2次間隔>4 周)。其他引起月經(jīng)過(guò)少的因素排除在外，包括高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、下丘腦性閉經(jīng)和妊娠等[9]。所有研究對(duì)象均無(wú)嚴(yán)重的肝、腎、肺疾病。卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是年齡<40歲，至少4個(gè)月以上的繼發(fā)閉經(jīng)，F(xiàn)SH>40 IU/L，是POI的終末階段[10]。POI概念的提出是為了早診斷、早治療，降低POI的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。本研究將FSH濃度按照25～40 IU/L和>40 IU/L將患者分為兩組，分別比較其一般情況、內(nèi)分泌指標(biāo)以及病因?qū)W/危險(xiǎn)因素的差異。

1.2 觀察指標(biāo)

1)一般指標(biāo)：包括研究對(duì)象的年齡、月經(jīng)情況、身高、體質(zhì)量。測(cè)量身高和體質(zhì)量時(shí)要求患者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂。測(cè)量腰圍、臀圍，患者取站位，雙腳分開(kāi)25～30 cm，使得體質(zhì)量均勻分配，在平穩(wěn)呼吸時(shí)，在肚臍上1 cm水平環(huán)腰一周測(cè)量腰圍(waist circumference，WC)；臀部最突出部位水平環(huán)一周測(cè)量臀圍(hip circumference，HC)。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，根據(jù)腰圍、臀圍計(jì)算腰臀比(waist hip ratio， WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2)既往史/家族史：有無(wú)盆腔手術(shù)史(卵巢囊腫剝除術(shù)、子宮或(和)雙/單附件切除史以及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)史等)，有無(wú)因某些疾病進(jìn)行放射治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)放療)、化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化療)、骨髓干細(xì)胞移植史，有無(wú)腮腺炎、水痘等感染史，有無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)/甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病史。

3)內(nèi)分泌指標(biāo)的測(cè)定：患者月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng)取空腹隨機(jī)血測(cè)定患者的血FSH、雌二醇(estradiol，E2)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)、抑制素B(inhibin B， INHB)。E2、FSH、AMH、INHB的測(cè)定通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA)試劑盒測(cè)定。

4)常染色體、性染色體檢查：染色體核型分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同F(xiàn)SH組一般指標(biāo)及內(nèi)分泌指標(biāo)的比較

FSH>40 IU/L組的E2值(36.60±33.39)mg/L、AMH值(0.09±0.20)ng/mL低于FSH 25～40 IU/L的E2值(66.80±56.70)mg/L、AMH值(0.41±0.77) ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而 POI患者的年齡、BMI、WHR、診斷為POI時(shí)的年齡、從就診到確診為POI的時(shí)間及INHB在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 POI病因?qū)W/危險(xiǎn)因素的分布

149例POI患者確診時(shí)的年齡為(32.26±6.55)歲(14～40歲)。149例POI患者病因中特發(fā)性占53.7%(80例)，醫(yī)源性占17.4%(26例)，腮腺炎感染病史者占21.5%(32例)，染色體異常者占5.4%(8例)，免疫異常者占2.0%(3例)。將FSH按照25～40 IU/L和>40 IU/L分為兩組，兩組的病因?qū)W/危險(xiǎn)因素之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于合并醫(yī)源性和腮腺炎感染史的POI患者，醫(yī)源性病因?qū)τ谄銹OI的發(fā)生所起的作用可能最大，詳見(jiàn)表2。

表1 不同F(xiàn)SH組一般指標(biāo)及內(nèi)分泌指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of general and endocrine indicators between two different FSH groups

表2 POI病因?qū)W/危險(xiǎn)因素的分布Tab.2 POI etiology / risk factors distribution n(%)

POI:premature ovarian insufficiency;FSH:follicle stimulation hormone.

3 討論

對(duì)POI患者病因?qū)W及危險(xiǎn)因素的分析可對(duì)POI的評(píng)估、診治、生殖力指導(dǎo)以及后續(xù)的隨訪指導(dǎo)有一定的科學(xué)意義，并且可使得臨床醫(yī)師提高對(duì)POI的認(rèn)識(shí)與警惕，盡量減少POI的發(fā)生以及做到早診斷、早治療。有繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)超過(guò)4個(gè)月的年輕女性都應(yīng)該考慮POI。確診后對(duì)每個(gè)病例的病因分析有助于選擇合適有效的治療方法[11]。病因診斷需結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行遺傳性、醫(yī)源性、感染性、免疫性、特發(fā)性等病因?qū)W診斷[9]。但POI的病因復(fù)雜，有時(shí)會(huì)同時(shí)存在多個(gè)病因。臨床上不少POI患者仍有生育需求，起初學(xué)術(shù)界認(rèn)為POI是永久性疾病，目前更相信經(jīng)過(guò)干預(yù)后自發(fā)緩解甚至受孕是可能的[12]，但是在診斷為POI后自然受孕分娩率僅有5%～10%[13]，伴隨著生育力的下降，患者會(huì)有不同的焦慮、壓力等心理健康問(wèn)題[12]?？紤]到POI近期、遠(yuǎn)期影響與風(fēng)險(xiǎn)，為更好識(shí)別、診治管理POI，應(yīng)對(duì)POI的病因?qū)W進(jìn)行分析。

3.1 POI與染色體異常

Luisi等[12]在其綜述中提出染色體異常占POI病因中的5%。本研究的149名POI患者中共有8名患者(5.4%)染色體異常，7例患者是X性染色體異常，只有1例患者顯示常染色體異常。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，性染色體異常中最常見(jiàn)的是X染色體異常，常染色體異常所占比例較小。30歲以下的POI患者核型分析異常的比例高于30～40歲的女性[12]。染色體異常在POI的病因?qū)W中所占比重不大，但對(duì)于POI患者仍需進(jìn)行染色體檢查，指導(dǎo)自身以及后代的健康管理。

3.2 POI與醫(yī)源性損傷

醫(yī)源性損傷中包括卵巢囊腫剝除術(shù)、卵巢切除術(shù)、子宮及雙附件切除術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)等盆腔卵巢手術(shù)史，還有腫瘤治療的放療、化療史。比如子宮內(nèi)膜異位癥育齡期女性發(fā)生率為6%～10%，其中17%～44%可見(jiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫[6]，F(xiàn)enton等[6]提出卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫越大，手術(shù)后早絕經(jīng)的發(fā)生時(shí)間越早。所有年輕的惡性腫瘤患者在惡性腫瘤確診時(shí)就應(yīng)該立即得到醫(yī)生關(guān)于生育力保護(hù)、保存的咨詢(xún)與建議[14]。中國(guó)每年新發(fā)惡性腫瘤超過(guò)400萬(wàn)例[15]，1/49的女性在40歲之前會(huì)被診斷為腫瘤。隨著腫瘤治療學(xué)的發(fā)展，腫瘤治愈率、患者生存率在升高，比如被診斷為兒童腫瘤的患者中80%有長(zhǎng)期生存率[16]。但是在年輕惡性腫瘤患者中，70% 以上的患者仍有生育需求。然而，比如烷化劑的使用可使得40%的女性發(fā)展為POI[16]，因此更加需要提倡生殖力保護(hù)、保存，比如卵巢組織凍存移植[17]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院卵巢凍存庫(kù)-國(guó)際生殖力保護(hù)中心[18]現(xiàn)已成功凍存130余例卵巢，并成功移植4例凍存卵巢。本研究中醫(yī)源性因素占17.4%，僅次于特發(fā)性因素、腮腺炎等感染因素，但醫(yī)源性因素對(duì)卵巢功能的損傷很大，并且加強(qiáng)對(duì)醫(yī)源性POI的防治，可降低其發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

3.3 POI與感染性因素

感染性因素可能包括腮腺炎、水痘、麻疹等，腮腺炎是感染性因素中最常見(jiàn)的因素。感染腮腺炎病毒后，20%的男性和5%的女性可見(jiàn)侵及性腺的臨床表現(xiàn)，因?yàn)槿傺撞G丸炎容易識(shí)別。腮腺炎卵巢炎的發(fā)生率高于臨床上確診的病例，在歐洲這是最廣泛的研究，研究者也一直在進(jìn)行腮腺炎卵巢炎對(duì)青春期和生育期女性月經(jīng)和生殖力的不同程度影響的研究[19]。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)幼兒腮腺炎、水痘、麻疹等的預(yù)防，盡量減少其對(duì)卵巢和睪丸功能的損害。

3.4 POI與自身免疫性因素

自身免疫功能損傷可造成卵巢功能衰退，但自身免疫性因素是POI的原因還是POI的結(jié)果尚不清楚[16]。卵巢不受免疫保護(hù)，并且檢測(cè)出針對(duì)多個(gè)卵巢靶點(diǎn)的自身抗體支持自身免疫性因素可導(dǎo)致POI的假設(shè)[20]。但自身免疫異常在POI病理生理學(xué)機(jī)制中的明確作用尚不清楚[20]。一些研究[20]表明自身免疫異常大約占POI的4%～30%。與POI相關(guān)的常見(jiàn)的自身免疫性疾病有甲狀腺功能減退癥、I型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison病)、重癥肌無(wú)力、胸腺發(fā)育不全/發(fā)育不良、克羅恩病、白癜風(fēng)、惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型和Ⅱ型自身免疫多腺體衰竭綜合征等。在所有這些情況下，可能存在濾泡過(guò)早消耗和濾泡功能障礙[12]。自身免疫性因素導(dǎo)致的POI確診的金標(biāo)準(zhǔn)是卵巢組織活檢，但是其臨床價(jià)值不大[20]。本研究的數(shù)據(jù)顯示自身免疫性因素所占比例不大，可能有未知的自身免疫因素需要進(jìn)一步的研究去發(fā)現(xiàn)。

3.5 POI與特發(fā)性

POI患者中特發(fā)性因素約占50%以上[9]。本研究的POI患者中特發(fā)性因素占53.3%(80例)。有文獻(xiàn)[12]報(bào)道生活方式與習(xí)慣(吸煙、酗酒和過(guò)度飲用咖啡因)可能會(huì)提前絕經(jīng)的年齡，但不會(huì)引起POI[21]。本研究也提示特發(fā)性因素所占比例很大，特發(fā)性POI需要進(jìn)一步深入的研究。

3.6 POI與內(nèi)分泌指標(biāo)異常

本研究中的POI納入標(biāo)準(zhǔn)中FSH>25 IU/L(間隔4周以上的兩次測(cè)量)，但實(shí)際上入組的患者有著很高的FSH值。FSH>40 IU/L的POI患者占74.5%。AMH和INHB是由小卵泡產(chǎn)生的糖蛋白激素，因此是濾泡池的直接測(cè)量。AMH主要由原始、竇前和竇卵泡分泌，INHB主要由竇前卵泡分泌。AMH不依賴(lài)于促性腺激素，在月經(jīng)周期中其數(shù)值是穩(wěn)定的。INHB依賴(lài)于促性腺激素釋放激素以及促性腺激素，其在整個(gè)月經(jīng)周期中數(shù)值變化比較大，因此INHB對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)是不可靠的[22]。隨年齡增長(zhǎng)，卵泡數(shù)下降，AMH和早卵泡期INHB濃度均下降。INHB濃度的下降也降低了中樞負(fù)反饋的水平，導(dǎo)致垂體FSH分泌增加以及黃體晚期和卵泡早期FSH濃度更高[22]。FSH值25～40 IU/L組和>40 IU/L組之間E2值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)SH>40 IU/L組的E2值顯著低于25～40 IU/L組，因此，一旦發(fā)現(xiàn)POI，應(yīng)盡早給予激素替代治療(hormone replacement therapy, HRT)，尤其是發(fā)現(xiàn)FSH>40 IU/L時(shí)，沒(méi)有禁忌證的情況下更應(yīng)盡早給予HRT，至少替代到正常絕經(jīng)年齡，并且一年一次的全面檢查是必要的。

綜上所述，通過(guò)對(duì)POI病因?qū)W及危險(xiǎn)因素的分析，POI病因/危險(xiǎn)因素中最常見(jiàn)的是特發(fā)性，其次是感染病史和醫(yī)源性，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高對(duì)POI的認(rèn)識(shí)和警惕，應(yīng)盡量減少感染病史和醫(yī)源性POI的發(fā)生，早期進(jìn)行內(nèi)分泌及生殖力保護(hù)。