萬古霉素在新生兒的臨床應(yīng)用及其血藥濃度監(jiān)測研究

趙冠耀 陳熒 石春勤 黃均初 黃家俏

（廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院 佛山 528500）

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對炭疽桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉?xiàng)U菌、化膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等均具有良好作用，是當(dāng)前殺滅腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的首選藥物[1～3]。新生兒發(fā)生細(xì)菌感染的可能性很大，其中最易感染金葡菌和葡萄球菌。萬古霉素的治療窗窄，個(gè)體性差異較大，且存在腎毒性和耳毒性等不良反應(yīng)。新生兒腎臟正處于重要的發(fā)育時(shí)期，需要半衰期延長，易出現(xiàn)血藥濃度過高，故應(yīng)及時(shí)監(jiān)測給藥[4]。本研究對我院測定萬古霉素血藥濃度的56例新生兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床科學(xué)用藥提供指導(dǎo)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年5月～2017年12月測定萬古霉素血藥濃度的56例新生兒為研究對象，通過查閱電子病歷，統(tǒng)計(jì)患兒的基本情況、臨床診斷、病原學(xué)檢查、萬古霉素的應(yīng)用情況、抗菌藥物合并使用及病情轉(zhuǎn)歸情況。其中，男32例，女24例；出生天數(shù)：0～7 d 30 例，8～28 d 26 例；平均住院時(shí)間（14.36±5.36）d。所有患兒均應(yīng)用萬古霉素抗感染治療，排除口服用藥、預(yù)防性用藥、聯(lián)合用藥中包括兩性霉素B、環(huán)孢素A等易增加腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)藥物的患兒，以及臨床資料不全的患兒。

1.2 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 觀察患兒臨床診斷、病原學(xué)檢查結(jié)果、萬古霉素使用情況與療效、肝腎功能以及不良反應(yīng)情況。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)我國衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，將療效分為顯效、進(jìn)步以及無效三個(gè)層次。顯效：癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查3項(xiàng)，全部恢復(fù)正常，或者僅有一項(xiàng)未恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有所改善，但不明顯；無效：用藥2 d后，病情未見好轉(zhuǎn)，甚至惡化。腎毒性判斷：經(jīng)萬古霉素治療后，患兒出現(xiàn)多次（至少2個(gè)或3個(gè)連續(xù)測定）血肌酐升高，且無其他原因可以解釋。

1.3 血藥濃度檢測方法 藥品：萬古霉素（注冊證號H20140174），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定萬古霉素血藥濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床診斷 56例患兒中，新生兒肺炎25例（44.64%），新生兒呼吸窘迫綜合征9例（16.07%），新生兒敗血癥13例（23.21%），新生兒胎糞吸入綜合征9例（16.07%）。首診為新生兒肺炎的比例最高。

2.2 病原學(xué)檢查結(jié)果 56例患兒中55例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，送檢率為98.21%（55/56），送檢標(biāo)本包括血和痰液。送檢陽性率為72.73%（40/55），共檢出44株菌株。見表1。

表1 病原學(xué)檢查結(jié)果

2.3 萬古霉素應(yīng)用情況分析 56例患兒均采用微泵靜脈給藥，持續(xù)時(shí)間為1 h以上，初始用藥方案為10 mg·kg-1，每8小時(shí)1次。對患兒血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，測得谷濃度＜5 μg·ml-1患兒 8 例，5～10 μg·ml-1患兒 35 例，10～15 μg·ml-1患兒 11 例，15～20 μg·ml-1患兒2例。將谷濃度小于5 μg·ml-1的8例患兒的藥物劑量調(diào)整為15 mg·kg-1，每8小時(shí)1次。調(diào)整后，2 例患兒谷濃度為 5～10 μg·ml-1，6 例患兒 10～15 μg·ml-1。

2.4 療效分析 56例患兒的平均用藥時(shí)間為（13.0±2.5）d。治療后，顯效28例，進(jìn)步15例，無效13例，治療總有效率為76.78%（43/56）。經(jīng)病原學(xué)檢查，10例革蘭陰性菌（包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等），6例聯(lián)用了美羅培南，3例聯(lián)用了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，1例聯(lián)用了頭孢曲松鈉；治療后，治療有效率為80.00%（8/10）。11例革蘭陽性菌且單用萬古霉素，治療有效率為90.91%（10/11）。

2.5 肝腎功能以及不良反應(yīng)情況 治療期間，所有患兒均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本研究對患兒治療前后的肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行了比較，并對萬古霉素谷濃度為10～20 μg·ml-1的19例患兒治療前后肝腎指標(biāo)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)治療后患者的ALT、AST、CREA、TBIL均較前明顯下降（P＜0.05）。見表2。且萬古霉素谷濃度為10～20 μg·ml-1的患兒肝腎指標(biāo)與總體趨勢一致。見表3。

表2 56例患兒治療前后肝腎功能比較（±s）

表2 56例患兒治療前后肝腎功能比較（±s）

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表3 19例谷濃度10～20 μg·ml-1患兒治療前后的肝腎功能比較（±s）

表3 19例谷濃度10～20 μg·ml-1患兒治療前后的肝腎功能比較（±s）

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3 討論

萬古霉素在臨床主要用于治療革蘭陽性菌嚴(yán)重感染，其腎毒性和耳毒性主要與其純度密切相關(guān)。隨著當(dāng)前生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，萬古霉素的純度不斷提高，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生顯著減少，一般情況下臨床不需要常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。但由于新生兒腎臟尚未發(fā)育完全，細(xì)胞外液占體液比值較大，血漿清除率較低，個(gè)體差異大，故建議新生兒使用萬古霉素時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[5～7]。

對于萬古霉素谷濃度的有效范圍，臨床尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，存在一定爭議。萬古霉素說明書建議谷濃度范圍為5～10 μg·ml-1，但是相關(guān)臨床指南共識(shí)建議谷濃度應(yīng)控制為 10～15 μg·ml-1，對于 MASR 引起的重癥感染患者，建議谷濃度維持在15～20 μg·ml-1。本研究56例患兒中，谷濃度范圍為10～15 μg·ml-1的患兒僅11例，大部分監(jiān)測值偏低，原因可能是由于新生兒細(xì)胞外液藥物濃度較高，表觀分布容積較大，因此血藥濃度偏低[8]。8例患兒由于谷濃度＜5 μg·ml-1，因此有必要調(diào)整藥物劑量后再進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整劑量后有19例患兒谷濃度在10 μg·ml-1以上。萬古霉素谷濃度長期處于10 μg·ml-1以下，可能發(fā)展成耐藥，因此對重癥感染的新生兒建議萬古霉素谷濃度維持在 10～15 μg·ml-1。此外，本組患兒中，新生兒肺炎和新生兒敗血癥患者占比較多，葡萄球菌是新生兒感染較常見的病原菌。因此應(yīng)首選萬古霉素治療，同時(shí)聯(lián)合美羅培南、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉或頭孢曲松鈉等治療可發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究中患兒經(jīng)過萬古霉素的治療，患兒肝腎功能水平明顯降低，與相關(guān)報(bào)道一致[9]。TBIL水平在治療前高于正常值，分析原因可能是在患兒感染期間容易發(fā)生病理性黃疸，感染控制后，黃疸消退，BUN水平恢復(fù)正常。綜上所述，萬古霉素血藥濃度的個(gè)體差異較大，因此用藥時(shí)需要根據(jù)新生兒的肝腎功能和藥物濃度進(jìn)行劑量的調(diào)整，從而達(dá)到最佳的治療效果，保證臨床用藥安全有效。