利多卡因靜脈滴注在頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人的療效觀察﹡

代月娥 杜 宇 林 濤 文傳兵 江 平 吳 瑩 劉 柳

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院疼痛科，成都610072)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia,PHN)為帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，呈自發(fā)性燒灼痛、刺痛或刀割樣疼痛等典型的神經(jīng)病理性疼痛[1]。帶狀皰疹可侵犯全身感覺(jué)神經(jīng)，包括頭面部、胸背部、腰腹部、四肢的感覺(jué)神經(jīng)。頭面部如三叉神經(jīng)、蝶腭神經(jīng)節(jié)受侵犯導(dǎo)致的神經(jīng)痛尤為劇烈和頑固，這類(lèi)病人多采用多種藥物聯(lián)合治療，部分病人接受外周神經(jīng)阻滯、射頻調(diào)節(jié)或毀損后仍疼痛反復(fù)。對(duì)這部分頑固性疼痛病人，國(guó)內(nèi)外SCS其有效性?xún)?yōu)于射頻，但也只是對(duì)部分病人有效。有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈滴注利多卡因能夠減輕灼性神經(jīng)痛和中樞性疼痛，對(duì)痛性糖尿病神經(jīng)病變具有較好療效[2,3]。目前尚無(wú)利多卡因靜脈滴注應(yīng)用于這類(lèi)頑固性PHN病人的鎮(zhèn)痛效果觀察，故本研究采用臨床常用利多卡因安全劑量范圍靜脈滴注復(fù)合加巴噴丁和阿米替林等治療頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人，旨在觀察其中短期臨床療效和安全性，為該類(lèi)病人的臨床治療提供新思路和參考依據(jù)。

方 法

1.一般資料

由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有病人及家屬均簽署知情同意書(shū)。選取我院2015年6月到2016年12月期間收治的80例確診為PHN且疼痛頑固的病人，采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為4組，每組20例病人。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)對(duì)PHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，皰疹結(jié)痂后疼痛大于1個(gè)月者。病人病程在1～4個(gè)月，病變部位分布于頭面部、軀干部及四肢等，均為單側(cè)神經(jīng)受累，發(fā)病時(shí)為紅斑丘疹型或大皰血皰型納入研究。②年齡50～80歲，ASA 1～3級(jí)，無(wú)重大心腦血管病變；③接受加巴噴丁0.3 g或樂(lè)瑞卡150 mg以上劑量至少1周并聯(lián)合神經(jīng)阻滯后疼痛評(píng)分(visual analogue scale,VAS)≥ 4 分者定義為本研究的頑固性PHN病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究用藥過(guò)敏者；②合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者，包括高血壓病高危級(jí)、3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史、糖尿病控制不理想、重度肝腎功能不全、嚴(yán)重肺心病、房室傳導(dǎo)阻滯者等；③難以對(duì)治療的有效性和安全性做出確切評(píng)價(jià)者。

2.治療方法

每組病人均完善各項(xiàng)臨床常規(guī)檢查，按照我科帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床治療路徑，加巴噴丁按照推薦用法給藥，第1晚加巴噴丁給藥300 mg，第2天中午、晚上分別口服加巴噴丁300 mg，第3天開(kāi)始加巴噴丁300 mg，每日3次；3天后視病人疼痛程度和疼痛頻率的變化調(diào)整加巴噴丁劑量，最大量加至600 mg，每日3次?？诜租挵菲?00 μg/mg；阿米替林12.5 mg，每晚1次。每位病人隨機(jī)分入不同利多卡因劑量組，靜脈滴注時(shí)間7天：L1組（0.1%利多卡因100 ml持續(xù)滴注，每日1次），L2組（0.1%利多卡因100 ml持續(xù)滴注，每日2次，兩次間隔時(shí)間為5 h），L3組(0.1%利多卡因200 ml持續(xù)滴注，每日1次)，L4組（0.1%利多卡因200 ml持續(xù)滴注，每日2次，兩次間隔時(shí)間為5 h）。控制每組利多卡因靜脈滴注速度為2.5 mg/(kg·h)。藥品由專(zhuān)人配置，放置于一固定不透明裝置中使用。病人疼痛劇烈時(shí)給予曲馬多100 mg 肌肉注射進(jìn)行補(bǔ)救；如病人出現(xiàn)局麻藥中毒表現(xiàn)，如煩躁、劇烈頭痛、耳鳴、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩，低血壓表現(xiàn)，立即停止利多卡因靜脈滴注，心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征，靜脈給予咪唑安定1～2 mg、吸氧，補(bǔ)液，根據(jù)情況必要時(shí)給予血管活性藥物和氣管插管。

3.觀察評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄4組病人入院時(shí)(T0)、滴注藥物后1天(T1)、3天(T3)、7天(T7)、14天(T14)、30天(T30)、60天(T60)的疼痛、睡眠評(píng)分，并記錄頭暈頭痛、嗜睡、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。疼痛評(píng)估在每天靜滴利多卡因完畢后2小時(shí)和每晚九點(diǎn)進(jìn)行疼痛評(píng)分，兩個(gè)數(shù)值的均值代表病人當(dāng)天的疼痛水平。疼痛評(píng)分采用VAS作為疼痛程度評(píng)價(jià)指標(biāo)。0分為無(wú)痛，10分為劇烈疼痛；讓病人描述最劇烈疼痛程度的代表數(shù)字上畫(huà)圈，0代表無(wú)痛，1～3代表輕度疼痛（疼痛不影響睡眠），4～6代表中度疼痛（疼痛影響入睡困難），7～10代表重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）。睡眠質(zhì)量評(píng)分(quality of sleep,QS)法的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用類(lèi)似VAS評(píng)分法，0分為不影響睡眠，10分為因疼痛完全無(wú)法睡眠。同時(shí)記錄所有病人的頭暈頭痛、惡心嘔吐、嗜睡、乏力、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率小于50次/min，活動(dòng)后心率改善不明顯，需要給予阿托品等藥物處理）等不良反應(yīng)。所有病人出院后門(mén)診或電話隨訪60天。以上指標(biāo)及評(píng)分固定一名主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定和記錄。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料（年齡、體重、病程、VAS評(píng)分、QS評(píng)分）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，繼以SNK 或LSD 進(jìn)行兩兩比較，組間比較采用單因素方差分析，以P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

在參加此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究的80例病人中，L1組有2例病人因疼痛再次入院治療，這2例病人的數(shù)據(jù)不納入統(tǒng)計(jì)。L2組有1名病人1月后電話隨訪失聯(lián)，該名病人的數(shù)據(jù)不納入統(tǒng)計(jì)。四組病人在性別比例、年齡、病程、疼痛部位等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 病人的一般資料Table 1 General data of the patients

2.臨床療效觀察

4組病人治療后疼痛VAS評(píng)分和睡眠QS評(píng)分均較治療前下降，在治療后1、3、7、14、30、60天，L2、L3、L4組病人 VAS評(píng)分和 QS評(píng)分下降均較T0點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.05)。與L1組比較，L2、L3、L4組在各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分和QS評(píng)分下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.05，見(jiàn)表2、3)。在各時(shí)間點(diǎn)L4組VAS評(píng)分和QS評(píng)分均低于L2、L3組，但三組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞ 0.05)。住院期間，L1組有3例病人疼痛劇烈，給予曲馬多100 mg肌肉注射進(jìn)行治療，其余各組病人未使用曲馬多。

表2 4組病人治療不同時(shí)點(diǎn)疼痛VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of the VAS among four groups

表3 4組病人治療前后睡眠QS評(píng)分比較Table 3 Comparison of the QS among four groups

3.不良反應(yīng)

利多卡因靜脈滴注期間，四組病人共觀察到頭昏頭痛12例、嗜睡9例、惡心嘔吐3例、乏力6例，竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率低于55次/min)10例。其中L4組頭昏頭痛 6例，其發(fā)生率與L1、L2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.05)，余不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表4）。

表4 4組病人不良反應(yīng)評(píng)分比較Table 4 Comparison of the adverse effects of four groups

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)是帶狀皰疹最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，是皮損已經(jīng)完全治愈后仍存在持續(xù)性、劇烈的、非常頑固且難治的疼痛[4]。臨床上有部分帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人，一線用藥加巴噴丁或樂(lè)瑞卡聯(lián)合三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或行神經(jīng)阻滯對(duì)PHN 的治療效果也有限[5]。甚至部分病人行外周神經(jīng)脈沖射頻調(diào)節(jié)或神經(jīng)毀損后疼痛暫時(shí)緩解，甚至半個(gè)月后疼痛又反彈到治療前的程度甚至疼痛更劇烈。經(jīng)皮電刺激或SCS成為這類(lèi)病人的較好的治療手段，國(guó)內(nèi)多使用臨時(shí)電極，其有效性?xún)?yōu)于射頻，但仍不能完全有效緩解這部分病人的疼痛。本研究發(fā)現(xiàn)不同劑量利多卡因靜脈滴注對(duì)這種頑固性帶狀皰疹神經(jīng)痛病人均有一定療效，其疼痛VAS評(píng)分和睡眠QS評(píng)分均呈有所下降，利多卡因靜脈滴注200 mg每天，滴速2.5 mg/(kg·h)即可產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛效果。其中，在利多卡因L2組（0.1%利多卡因100 ml持續(xù)滴注，每日2次，兩組間隔時(shí)間為5 h）和L3組（0.1%利多卡因200 ml持續(xù)滴注，每日1次），病人疼痛緩解較L1組（0.1%利多卡因100 ml持續(xù)滴注，每日1次）明顯，不良反應(yīng)低于L4組（0.1%利多卡因200 ml持續(xù)滴注，每日2次，兩組間隔時(shí)間為5 h）。

Boas[6]報(bào)告了靜脈注射利多卡因能夠減輕灼性神經(jīng)痛和中樞性疼痛，提示對(duì)頑固性神經(jīng)痛具有潛在治療價(jià)值。此后，大量研究表明利多卡因?qū)Ω鞣N神經(jīng)病理性疼痛具有較好療效并能減輕神經(jīng)源性痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)異常[7,8]。其中研究最多的當(dāng)屬糖尿病周?chē)窠?jīng)病變[9]。也有研究表明，靜注利多卡因能減輕中樞性神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)痛、手術(shù)損傷和癌癥相關(guān)的多種病理性神經(jīng)痛[10～12]。本次研究對(duì)象中有6例三叉神經(jīng)眼支的頑固性PHN病人，已在外院多次行眶上神經(jīng)射頻調(diào)節(jié)、射頻毀損和無(wú)水酒精的化學(xué)毀損等治療，但均快速?gòu)?fù)發(fā)，疼痛加重。這6例病人接受了不同劑量的利多卡因靜脈滴注，疼痛VAS評(píng)分均在使用后開(kāi)始降低，在輸注一周療程結(jié)束時(shí)疼痛、睡眠均有不同程度的改善。其中有2例病人在L1組，其疼痛評(píng)分和睡眠評(píng)分明顯高于其它劑量組病人，這也說(shuō)明不同劑量利多卡因?qū)Σ∪说逆?zhèn)痛有一定劑量相關(guān)性。Matsubara[13]等報(bào)道了靜脈利多卡因鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系，認(rèn)為利多卡因鎮(zhèn)痛效果與血漿蛋白結(jié)合濃度有更大的相關(guān)性，當(dāng)血漿利多卡因濃度達(dá)0.62 μg/ml以上時(shí)，疼痛減輕的效果就顯著增加，疼痛評(píng)分相應(yīng)顯著下降。因此靜注利多卡因可能僅在一個(gè)很小的劑量范圍內(nèi)存在著一種較為特殊的快速鎮(zhèn)痛效果[14]。本研究選擇的利多卡因劑量就依據(jù)靜脈利多卡因鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系所確定的臨床安全劑量范圍，并觀察到L2、L3、L4組病人疼痛評(píng)分和睡眠評(píng)分下降較L1組明顯，這也驗(yàn)證了利多卡因劑量與鎮(zhèn)痛存在量效關(guān)系。Abelson[14]研究認(rèn)為靜脈推注利多卡因1～2 mg·kg-1，隨后無(wú)論是否持續(xù)靜脈輸注1.5 mg/(kg·h)，其相應(yīng)血漿濃度均維持在2 μg /ml左右，遠(yuǎn)低于通常出現(xiàn)利多卡因的毒性癥狀的血藥濃度5 μg /ml。本研究的利多卡因總量在臨床報(bào)道的有效安全劑量范圍內(nèi)，未給予負(fù)荷量，維持靜脈滴注速度為2.5 mg/(kg·h)，且兩組用藥時(shí)間間隔5 h，推測(cè)其血藥濃度遠(yuǎn)低于毒性癥狀的血藥濃度。但個(gè)體的差異如心、肝功能和血漿蛋白濃度藥物等因素會(huì)導(dǎo)致藥物血漿濃度不同，特別是在L4組有幾例病人出現(xiàn)頭昏頭痛、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩，當(dāng)時(shí)未能抽取血標(biāo)本行利多卡因的血藥濃度檢測(cè)，這也是該研究的不足之處。其余不良反應(yīng)如惡心嘔吐、嗜睡、乏力等副作用，但程度均較輕，均未做特殊處理。本次研究中發(fā)現(xiàn)用藥期間共有10例病人出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，有4例囑病人適當(dāng)活動(dòng)肢體后好轉(zhuǎn)，有6例給予0.3 mg阿托品后好轉(zhuǎn)，其中5例在L4組。本研究發(fā)現(xiàn)在L4組病人的不良反應(yīng)總體高于其它三組，在年齡大于70歲病人，建議利多卡因靜脈滴注劑量控制在200 mg、滴速控制在2.5 mg/(kg·h)，可起到良好鎮(zhèn)痛效果和較少的不良反應(yīng)，也可輔助加用咪唑安定1～2 mg也可減少病人頭昏頭痛等不適感，預(yù)防和減輕局麻藥中毒癥狀。

目前關(guān)于靜滴利多卡因鎮(zhèn)痛相關(guān)的作用機(jī)制、有效劑量范圍、有效時(shí)間等方面，還存在著許多爭(zhēng)議并有待于深入研究。不少文獻(xiàn)報(bào)道了靜滴利多卡因鎮(zhèn)痛的很多優(yōu)點(diǎn)，包括鎮(zhèn)痛起效迅速、效果確切，低劑量可產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少或停用其它鎮(zhèn)痛藥物的使用，利多卡因本身的副作用輕微，可根據(jù)需要重復(fù)使用，安全性及性?xún)r(jià)比高[15,16]。但目前臨床上靜滴利多卡因鎮(zhèn)痛的劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同研究所應(yīng)用的藥物總量、注藥速度等也不全相同，還有藥物的個(gè)體化劑量等問(wèn)題。本研究病例數(shù)量有限，需要更多更大規(guī)模的臨床研究，制訂出利多卡因靜脈滴注鎮(zhèn)痛的標(biāo)準(zhǔn)用藥指導(dǎo)方案。

綜上所述，在頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療中，靜脈滴注0.1%利多卡因200 ml、滴速2.5 mg/(kg·h)在頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人中鎮(zhèn)痛起效迅速，效果確切，不良反應(yīng)少，可在臨床上推廣使用。但本研究未對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，故不能確定其對(duì)病人疼痛的長(zhǎng)期影響，在下一步的研究中，作者會(huì)對(duì)其鎮(zhèn)痛機(jī)制、用藥方案、長(zhǎng)期療效的觀察進(jìn)行深入研究，希望能夠指導(dǎo)這類(lèi)頑固性PHN病人的疼痛治療。