β腎上腺素能受體自身抗體、M2毒蕈堿受體自身抗體與“特發(fā)性”心律失常之間的關系的Meta分析

古麗美拉·沙吾提， 張 玲， 周賢惠， 湯寶鵬

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科， 烏魯木齊 830054)

自身抗體在心血管疾病的發(fā)病機制和心力衰竭治療過程中的重要作用正引起越來越多的關注。最近的研究顯示M2毒蕈堿受體(M2R)自身抗體在特發(fā)性擴張型心肌病合并心房顫動(AF)患者的發(fā)生和維持中起著重要作用，AF在自身抗體陽性的病人比自身抗體陰性的病人中更為常見，多變量分析顯示M2R自身抗體可以作為AF發(fā)生的獨立預測因素[1]。β-AR自身抗體與心肌病和心律失常的發(fā)生關系密切。Wallukat等[2]觀察到，新生大鼠正常的心肌細胞共培養(yǎng)于哮喘患者的丙種球蛋白后可產生對β2AR激動劑克侖特羅抑制反應,而有心肌病患者的丙種球蛋白則表現為心率增快?！疤匕l(fā)性”心律失常指的是未知來源即無器質性心臟病引起或無明確的臨床證據的心律失常，1986年首次證實了自身抗體在心律失常中的作用，這些患者無器質性心臟病，心律失常來源未知，他們中有相當比例存在針對人竇房結的抗體。激活β-AR自身抗體和M2R自身抗體能促進Graves病(GD)患者心房顫動(AF)的發(fā)生。在GD合并房顫患者中β1-AR自身抗體，β2-AR自身抗體和M2R自身抗體升高。此后又有臨床研究證實自身抗體與“特發(fā)性”心律失常存在一定的關系。既往自身抗體與心律失常的研究多數為小樣本分析,本文通過薈萃分析來探討β-AR自身抗體、M2R自身抗體與“特發(fā)性”心律失常之間的關系。

1 資料與方法

1.1文獻檢索

1.1.1 數據庫檢索 通過檢索CNKI 中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、Pubmed 數據庫、ISI Web of Science數據庫搜索研究，不限制語言和年份(建庫至2017年11月)，納入自身抗體與心律失常所有研究。

1.1.2 檢索策略 中文數據庫所采用的標題檢索詞有“自身抗體”和“心律失?！?“β腎上腺素能受體自身抗體”的和“心律失?！?，“ M2毒蕈堿受體自身抗體”和“心律失常”英文數據庫所采用檢索詞有“Autoantibodies”和“Arrhythmia”。

1.2文獻篩查

1.2.1 納入標準 所有研究均為病例對照研究，包括特發(fā)性心律失?；颊吲c對照組，公開發(fā)表,資料完整,語言不限。

1.2.2 排除標準 (1)資料不全、重復發(fā)表、非公開發(fā)表、動物實驗、綜述、案例報告、指南評論等研究文獻; (2)原始研究診斷不明確、其他自身免疫性疾病引起的心律失常、胎兒心律失常、其他心臟疾病繼發(fā)的心律失常。

1.2.3 文獻篩選、資料提取 由2位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，討論解決或交由第3方裁定。制定數據提取表提取資料，資料提取內容包括：(1)納入研究的基本信息，包括文題、第1作者、發(fā)表時間等；(2)研究對象的基本特征，包括樣本量、病例組和對照組的基本信息、檢測方法等。

1.3文獻評價2位評價員根據Jani等[3]制定的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle．Ottawa Scale, NOS) 評價標準獨立評價納入文獻的質量，評價內容包括研究人群選擇性(包括明確定義的病例、病例代表性、對照組的選擇及對照定義)(selection)、可比性(病例和對照組的可比性)(comparability)、暴露(包括確認暴露、確認病例和對照組的方式一致及無應答率)(exposure)評價。滿分為 9 分，除了可比性為2 分外，其余項目下的每條標準均為1 分。高于中位數(5分)NOS值的研究被認為是高質量的文獻(低偏倚風險)，低于中位數的評分被認為是低質量文獻(高偏倚風險)。

1.4統(tǒng)計學處理統(tǒng)計分析方法以Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊為依據，采用Stata.12軟件進行統(tǒng)計學分析,結局指標有β-AR自身抗體、M2R自身抗體。連續(xù)性的結局指標，采用標準化均數差(standardized mean difference, SMD)及其95%置信區(qū)間(95%Confidence interval,95%CI)，分類資料性的結局指標，采用比值比(Odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間。合并效應量的統(tǒng)計推斷采用Z檢驗，如果P<0.05說明有統(tǒng)計學意義。納入研究結果間的異質性統(tǒng)計推斷采用Q檢驗和I2，如果I2<50%，并且P>0.1，則說明合并不存在異質性，采用固定效應模型進行合并，反之則用隨機效應模型進行合并。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。采用漏斗圖檢測其發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果初檢共獲得相關文獻1 139篇，經逐層篩選后，最終納入10篇文獻[4-13]，其中中文文獻1篇[8]，英文文獻6篇[4,9-13]，俄羅斯文文獻(英文摘要)3篇[5-7]，研究地點在中國的3篇[8,10,13]，俄羅斯3篇[5-7]，土耳其2篇[11-12],意大利1篇[9],阿根廷1篇[4]。其中有2篇文獻檢測了β-AR、M2R[11,13],2篇文獻檢測了M2R[10,12]，6篇文章檢測β-AR[4-9]，每種抗體的檢測可看作一個獨立的研究，共計12個研究。累積病例608例，對照組534例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特點10篇文獻均為病例對照研究,僅Zou等[10]的研究對照組包括高血壓及冠狀動脈血管疾病患者，其余9篇文獻對照組均為健康人，就檢測抗體而言，共有8個研究檢測了β-AR自身抗體[4-9，11，13]，4個研究檢測了M2R自身抗體[10-13]，納入研究的基本特征見表1。

圖1文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.3質量評價使用NOS進行病例對照研究的納入研究的質量評估。NOS的中位數評分5。在10項研究中，7項被認為是高質量文獻(低偏倚風險)，評分>5分[4,8-13]。 3項英文摘要[5-7]評分等于5分，因此被認為是低質量研究(高風險的偏倚)[5-7]。

2.4Meta分析結果

2.4.1 β-AR自身抗體 8項研究比較了2組β-AR自身抗體情況[4-9,11,13]。其中，有6篇報告了β-AR自身抗體陽性率[4-9]，有2篇文獻通過計算可獲得β-AR自身抗體水平均數標準差[11,13]。合并顯示，異質性檢驗I2=56.4%，P=0.043，P<0.05，存在輕度異質性,用隨機效應模型，合并的OR有統(tǒng)計學意義(OR=8.24,95%CI：3.83～17.72，Z=5.4,P=0.00)(圖2)。說明試驗組的β-AR自身抗體陽性率要高于對照組。對報告了β-AR自身抗體的均數標準差的2篇文獻進行合并，結果顯示合并的SMD有統(tǒng)計學意義(SMD=0.82,95%CI：0.36～1.29，Z=3.48,P=0.001)(圖3)。說明試驗組的β-AR自身抗體陽性水平要高于對照組水平。

圖2 β-AR自身抗體陽性率森林圖

圖3 β-AR自身抗體陽性水平森林圖

2.4.2 M2R自身抗體 4項研究比較了2組M2R自身抗體水平[10-13]。其中，有1篇文獻報告了M2R自身抗體陽性率[10],余3篇文獻通過計算可獲得M2R自身抗體水平均數標準差[11-13]。合并顯示，異質性檢驗I2=63.6%，P=0.064，P>0.05，不存在異質性,用隨機效應模型，合并的SMD有統(tǒng)計學意義(SMD=0.95,95%CI：0.57～1.33，Z=4.89,P=0.000)(圖4)。說明試驗組的M2R自身抗體水平要高于對照組M2R自身抗體水平。

2.5敏感性分析采用固定效應模型替代隨機效應模型，對結果重新合并，顯示結果穩(wěn)定(表2)。

圖4 M2R自身抗體水平森林圖

模型β-AR自身抗體OR及95%可信區(qū)間SMD及95%可信區(qū)間M2R自身抗體SMD及95%可信區(qū)間隨機效應模型8.24(3.83,17.72)0.82(0.36,1.29)0.95(0.57,1.33)固定效應模型8.13(5.18,12.75)0.82(0.58,1.06)0.90(0.68,1.12)

2.6發(fā)表偏倚分析對6篇報告了β-AR自身抗體陽性率的研究[4-9]進行漏斗圖檢測，圖像不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖5)。

圖5 β-AR自身抗體漏斗圖

3 討論

本文薈萃研究顯示：與健康對照組相比，病例組中β-AR自身抗體、M2R自身抗體檢出率更高。合并效應量后比較檢測顯示差異均有統(tǒng)計學意義。在對6篇報告的β-AR自身抗體陽性率的研究進行漏斗圖檢測，顯示不對稱，考慮與文獻數量少相關。 Zou 等[10]的研究中M2R自身抗體陽性率病例組高于對照組，因其研究變量為抗體陽性率，但其余M2R自身抗體相關研究均為抗體水平，無法進行合并研究。3篇俄羅斯文文獻僅有英文摘要，故對其文獻質量評價及年齡、性別可能存在一定的偏倚。因關于β-AR自身抗體及M2R自身抗體水平的相關研究較少，故未行發(fā)表偏倚的分析。由于納入文獻的數量較少，作為循證醫(yī)學研究尚不夠全面，應繼續(xù)追蹤以后文獻。

心律失常，包括傳導系統(tǒng)紊亂和心動過速，在發(fā)達國家有明顯的致殘率和致死率。單在美國，心源性猝死每年就有45萬人，其中有很多都和惡性心律失常的發(fā)生相關[14]。免疫系統(tǒng)的不適當激活的作用引起了越來越多的興趣，研究發(fā)現，可能自身免疫機制在心律失常的發(fā)生中起著非常重要的作用，不僅在系統(tǒng)性自身免疫疾病伴發(fā)的心律失常，而且也在“特發(fā)性”心律失常的發(fā)生中起著重要作用[15]。已經有明確定論的是抗Ro/SSA抗體和胎兒及新生兒先天性心臟傳導阻滯的發(fā)生有明確的相關性，而其他特殊的自身抗體只是有影響心肌組織的可能性，可能會產生影響生物電活動的作用，并導致心律失常[16]。這些自身抗體可能的電生理機制最近也有相關的研究，在分離的心肌細胞中β-AR自身抗體可以產生急性L型鈣電流的增加和動作電位時程的延長從而引起心律失常的發(fā)生[17]。M2R自身抗體明顯影響了心肌細胞的跨膜電位繼而調控幾個離子電流如鈣電流及乙酰膽堿依賴性鉀電流。竇房結和房室結細胞的動作電位主要依賴于鈣電流，上述結果可能提示緩慢性心律失常與M2R自身抗體相關。此外，已經證明，自身抗體增加向外鉀電流，導致心肌細胞動作電位持續(xù)時間縮短[18]，進而引起心房有效不應期的縮短和傳導速度的增加，進而引起房顫的誘發(fā)和維持。最近報道的QT間期和離散度的增加和M2R自身抗體相關，并可以作為室性心律失常的病理基礎[19]。

總之，本薈萃研究顯示β-AR自身抗體、M2R自身抗體與“特發(fā)性”心律失常關系密切，特定的自身抗體不僅在自身免疫性疾病出現，也可能與心律失常的發(fā)病有著密切的關系。