月經(jīng)性偏頭痛患者大腦半球間鏡像功能連接的靜息態(tài)fMRI研究

張書芬，薛 巖，姜慶軍，劉 鍇，李 勃*(.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 500；.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟(jì)南 5003)

偏頭痛是一種常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，為反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性頭痛。流行病學(xué)及臨床調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，在女性偏頭痛患者中,約50%～60%的頭痛發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān)，且發(fā)作時(shí)可伴有神經(jīng)、精神功能障礙。目前已知雌激素水平變化是引起月經(jīng)性偏頭痛(menstrual migraine， MM)的最重要原因[1]，然而對(duì)其病理生理及腦神經(jīng)活動(dòng)變化機(jī)制仍不明確。靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI， rs-fMRI)可對(duì)靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元的功能活動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行宏觀定量檢測(cè)，反映大腦基線狀態(tài)下神經(jīng)元之間的相互作用[2]。體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)是分析雙側(cè)大腦半球間同步活動(dòng)的rs-fMRI方法，通過(guò)分析一側(cè)大腦半球與對(duì)稱鏡像半球間的功能連接，反映大腦半球間信息通信模式及協(xié)調(diào)性[3]。對(duì)稱區(qū)域VMHC強(qiáng)度差異可代表在感覺(jué)統(tǒng)合、信息處理、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等大腦半球特化特征的差別[4]，已逐漸用于肌萎縮側(cè)索硬化癥、抑郁癥[5]等多種精神疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。本研究采用VMHC方法探討MM患者兩側(cè)大腦半球間異常的功能連接模式，定量評(píng)估MM患者半球間功能信息交流整合改變的空間異質(zhì)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2017年1月于濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和婦科就診的17例MM患者(MM組)，年齡19～40歲，平均(28.9±5.4)歲；受教育年限6～19年，平均(12.33±3.57)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2004年國(guó)際頭痛分類第二版中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②除偏頭痛外無(wú)其他內(nèi)科及精神心理疾病史；③無(wú)藥物依賴史，1年內(nèi)無(wú)預(yù)防性用藥史；④腦部常規(guī)MR檢查未見(jiàn)異常；⑤rs-fMRI時(shí)患者處于MM發(fā)作期，且掃描前3天內(nèi)無(wú)頭痛發(fā)作；⑥疼痛強(qiáng)度數(shù)字評(píng)價(jià)量表(numerical rating scale， NRS)評(píng)分≥6分；⑦rs-fMRI圖像質(zhì)量符合后處理要求。

同期招募健康志愿者15名(對(duì)照組)，年齡19～42歲，平均(26.4±5.4)歲；受教育年限9～19年，平均(12.60±3.20)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：①女性，且年齡及受教育程度與MM組相匹配；②無(wú)其他內(nèi)科及精神心理疾病史；③無(wú)藥物依賴史，1年內(nèi)無(wú)預(yù)防性用藥史；④腦部常規(guī)MR檢查未見(jiàn)異常；⑤rs-fMRI時(shí)處于月經(jīng)期。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)，受試者均知曉實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、?nèi)容及注意事項(xiàng)，并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 對(duì)MM組患者于月經(jīng)期間頭痛發(fā)作時(shí)采集數(shù)據(jù)，對(duì)照組于月經(jīng)期間采集數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)時(shí)間固定在下午3～5點(diǎn)。采用GE Discovery 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣頭線圈。高分辨率T1W：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚1 mm；rs-fMRI采用平面回波成像(echo planar imaging， EPI)，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用Matlab R2014a平臺(tái)、SPM8數(shù)據(jù)包處理rs-fMRI數(shù)據(jù)，依次行時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正(剔除水平頭動(dòng)>1.5 mm和旋轉(zhuǎn)頭動(dòng)>1.5°的數(shù)據(jù))、標(biāo)準(zhǔn)化并將體素重采樣為3 mm×3 mm×3 mm，后經(jīng)高斯平滑為大小4 mm×4 mm×4mm的體素。對(duì)平滑后的數(shù)據(jù)采用靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理包REST V1.8軟件VMHC模塊行去線性漂移與低通濾波(0.01～0.08 Hz)，計(jì)算雙側(cè)大腦半球鏡像對(duì)稱體素間VMHC值的Pearson相關(guān)系數(shù)[3，6]，并通過(guò)Fisherz變換將此相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)為z值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間年齡、受教育年限、NRS評(píng)分的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以REST V1.8數(shù)據(jù)處理包對(duì)2組的VMHC相關(guān)系數(shù)z值進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)分析，經(jīng)多重比較(AlphaSim)校正，聯(lián)合簇≥85個(gè)體素。選取組間VMHC相關(guān)系數(shù)z值有顯著相差異的腦區(qū)為蒙片，根據(jù)蒙片提取MM組ROI，計(jì)算ROI腦區(qū)VMHC值，并分析MM組差異腦區(qū)的VMHC值與NRS評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

MM組中2例患者因頭動(dòng)超出標(biāo)準(zhǔn)，其數(shù)據(jù)被剔除，最終MM組納入15例受試者。對(duì)照組15名志愿者均納入研究。兩組間年齡、受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.27、-2.25，P=0.214、0.831)，MM組NRS評(píng)分為(5.80±1.37)分，對(duì)照組為(1.53±0.63)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.52，P<0.001)。

與對(duì)照組比較，MM組雙側(cè)額中回、楔前葉、前扣帶回和中央后回VMHC值明顯增高(表1、圖1)。

表1 MM組與對(duì)照組VMHC有差異的腦區(qū)

注：MNI：蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所；±：左側(cè)和右側(cè)腦區(qū);+：右側(cè);-：左側(cè)

圖1 MM組與對(duì)照組VMHC有差異的腦區(qū)示意圖，主要包括額中回、楔前葉、前扣帶回和中央后回 A.左側(cè)大腦半球外側(cè)觀； B.右側(cè)大腦半球外側(cè)觀； C.左側(cè)大腦半球內(nèi)側(cè)觀； D.右側(cè)大腦半球內(nèi)側(cè)觀； E.軸位圖像

MM組雙側(cè)前扣帶回VMHC值與NRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.82，P<0.01，圖2)，額中回、楔前葉和中央后回VMHC值與NRS評(píng)分的線性相關(guān)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

圖2 MM組雙側(cè)前扣帶回VMHC值與NRS評(píng)分相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

本研究采用rs-fMRI技術(shù)和VMHC方法，觀察MM患者雙側(cè)大腦半球間功能連接，測(cè)量半球間信息通信模式及協(xié)調(diào)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，MM組雙側(cè)額中回、楔前葉、前扣帶回和中央后回VMHC值明顯增高，上述腦區(qū)與沖突監(jiān)測(cè)能力、執(zhí)行能力、記憶能力和認(rèn)知及其調(diào)節(jié)等相關(guān)[7-8]，推測(cè)可能與MM患者情緒煩躁、失眠、抑郁及認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

額葉是大腦發(fā)育中最高級(jí)的部分，在有組織、有方向的活動(dòng)中，有使活動(dòng)服從于堅(jiān)定意圖和動(dòng)機(jī)的作用。額中回是人腦注意網(wǎng)絡(luò)的主要組成部分，是誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵腦區(qū)[7]。Mirza等[9]采用SPECT觀察發(fā)作間期的偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)其大腦額部血流灌注狀態(tài)異常，提示以額葉為主的異常腦網(wǎng)絡(luò)在偏頭痛發(fā)作間期仍存在自發(fā)活動(dòng)和自身調(diào)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)MM患者雙側(cè)額中回VMHC顯著增高、額中回自發(fā)腦功能增強(qiáng)，提示MM患者需要增加額中回激活以控制自身功能失調(diào)，推測(cè)患者發(fā)病時(shí)出現(xiàn)的惡心、嘔吐、情緒低落等植物神經(jīng)癥狀與雙側(cè)額中回功能異常有關(guān)，與既往研究相符[10]。

2001年，Raichle等[11]提出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)的概念。楔前葉在DMN網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，是DMN中與其他節(jié)點(diǎn)直接相互作用的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)[12]，負(fù)責(zé)不斷地從自身和周圍世界收集信息，并自動(dòng)對(duì)這些信息進(jìn)行分配[13]，與情感和認(rèn)知有關(guān)，是靜息狀態(tài)下大腦活動(dòng)的關(guān)鍵性區(qū)域[14]。本研究結(jié)果顯示MM患者雙側(cè)楔前葉的VMHC值增強(qiáng)，提示隨著MM患者疼痛的出現(xiàn)和持續(xù)，楔前葉收集和分配信息能力出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致楔前葉活動(dòng)異常，DMN功能紊亂。研究[15]表明DMN異常會(huì)使人感到焦慮、抑郁，并存在悲傷感、內(nèi)疚感及無(wú)價(jià)值感等特性，因此推測(cè)MM患者持續(xù)的情緒煩躁、失眠、抑郁的發(fā)生機(jī)制及病理改變可能與楔前葉活動(dòng)異常有關(guān)。

中央后回和前扣帶回是存在于腦內(nèi)的兩條并行的痛覺(jué)傳導(dǎo)通路。中央后回是外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)組成環(huán)節(jié)之一，主要傳遞疼痛的感覺(jué)信息。本研究發(fā)現(xiàn)MM患者雙側(cè)中央后回VMHC值增高，提示人腦在面對(duì)疼痛刺激時(shí)，中央后回神經(jīng)活動(dòng)連接改變，而這種改變的強(qiáng)度可能與疼痛強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間有關(guān)[16]。前扣帶回皮層屬于大腦邊緣系統(tǒng)，是內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)的重要組成部分，也是DMN的重要腦區(qū)，接受來(lái)自軀體感覺(jué)中樞的信息傳入，參與調(diào)節(jié)周圍腦區(qū)加工模式，并在人腦沖突監(jiān)測(cè)、痛覺(jué)信息的加工處理和疼痛預(yù)期中起著重要作用[7,17]。本研究發(fā)現(xiàn)MM患者雙側(cè)前扣帶回VMHC值顯著增高，提示前扣帶回自發(fā)腦功能增強(qiáng)，其原因可能與雌激素通過(guò)影響痛覺(jué)反應(yīng)、提高痛閾值來(lái)影響內(nèi)側(cè)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示MM組雙側(cè)前扣帶回VMHC值與NRS評(píng)分呈正相關(guān)，推測(cè)疼痛促進(jìn)了前扣帶回在靜息狀態(tài)下增強(qiáng)功能連接；隨著疼痛持續(xù)和損害加重，前扣帶回對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)也不斷加強(qiáng)，提示前扣帶回不僅參與痛覺(jué)形成，還可能參與痛覺(jué)的調(diào)制[18]。較強(qiáng)的痛覺(jué)刺激常伴隨明顯的情緒反應(yīng)，因此雙側(cè)扣帶回激活的增強(qiáng)可能是引起MM患者情緒煩躁的重要腦區(qū)，該結(jié)果進(jìn)一步表明DMN異?？赡苁菍?dǎo)致MM患者情緒和認(rèn)知損害的神經(jīng)機(jī)制之一。

本研究的不足在于樣本量較少，結(jié)果的可重復(fù)性有待于進(jìn)一步證實(shí)；且本研究未進(jìn)行隨訪以觀察MM患者每次月經(jīng)周期時(shí)腦半球間功能連接的動(dòng)態(tài)變化。

綜上所述，本研究對(duì)靜息態(tài)下MM患者雙側(cè)大腦半球間的VMHC值特點(diǎn)進(jìn)行初步探索，發(fā)現(xiàn)MM患者存在涉及與沖突監(jiān)測(cè)能力、執(zhí)行能力及記憶能力相關(guān)腦區(qū)VMHC值的損害，這可能是偏頭痛病情進(jìn)展過(guò)程中反復(fù)發(fā)作疼痛刺激所致，觀察雙側(cè)半球間的VMHC值可作為評(píng)估MM患者神經(jīng)失連接的一種有效的輔助方法，有助于理解MM的發(fā)病機(jī)制。