基于機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行MDR風(fēng)險預(yù)警的研究初探

杜紅陽，吳世福，黃琳，杜衛(wèi)紅，王淑玉

1.菏澤市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 菏澤 274000；2.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟(jì)南 250012；3.菏澤市立醫(yī)院，山東 菏澤 274000

引言

為探索和研究醫(yī)療器械不良事件，我國的醫(yī)療器械不良事件（Medical Device Reporting，MDR）監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)覆蓋了全國各地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)等。近年來，隨著醫(yī)療機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)及公眾對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作的知曉度和熟悉度的不斷提高，每年收集的醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)量逐年增長，2016年，全年可疑醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)已超過35萬份。日益增長的報告數(shù)量和醫(yī)療器械本身的復(fù)雜性為進(jìn)行及時分析發(fā)現(xiàn)可疑風(fēng)險信號提出嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，決定了一般常規(guī)性的預(yù)警方法無法完全滿足其需求。例如通過設(shè)定警義、警限，以及報警區(qū)間來進(jìn)行預(yù)警，未能考慮不良事件發(fā)生類型和不同醫(yī)療器械間的差異性對于MDR預(yù)警效果不佳。報告比例比法、報告比值比法、綜合標(biāo)準(zhǔn)法、貝葉斯置信網(wǎng)絡(luò)法等針對藥品不良反應(yīng)信號檢測方法，也因醫(yī)療器械不良事件發(fā)生類型及缺少醫(yī)療器械專業(yè)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)庫而不能直接應(yīng)用于MDR預(yù)警。

為解決傳統(tǒng)預(yù)警方法的不足，本文結(jié)合山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心醫(yī)療器械不良事件數(shù)據(jù)分析預(yù)警項目3年來的探索成果，將機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用到MDR預(yù)警研究中，依托國家食品藥品監(jiān)督管理局的醫(yī)療期器械信息數(shù)據(jù)庫、山東省醫(yī)療器械不良事件報告和維基百科作為支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行建模，為MDR風(fēng)險預(yù)警問題提供了一種新方法。

1 相關(guān)技術(shù)原理介紹

1.1 word2vec

隨著深度學(xué)習(xí)的發(fā)展[1-3]，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自特征抽取的詞向量表示方法越來越受工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的關(guān)注?；谇叭说膶υ~語編碼的研究，Mikolov等[4]在2013年提出了word2vec模型[5]用于計算詞向量。word2vec模型利用詞的上下文信息將一個詞轉(zhuǎn)化成一個低維稠密實數(shù)向量，越相似的詞在向量空間中越相近。將詞向量應(yīng)用于自然語言處理非常成功，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于中文分詞[6-7]、POS Tagging[8]、情感分類[2-3,9]、句法依存分析[2,10]等，因?qū)W習(xí)到的詞向量代表了詞的語義，也可以用來做分類、聚類、也可以做詞的相似度計算。

word2vec本質(zhì)上來說就是一個矩陣分解的模型，簡單地說，矩陣刻畫了上下文的詞的集合的相關(guān)情況[1]。對這個矩陣進(jìn)行分解，只取每個詞對應(yīng)在隱含空間的向量，鄰近的詞之間關(guān)聯(lián)很強，甚至可以通過一個詞的上下文大概預(yù)測出中間那個詞是什么。本文就是利用word2vec強大的詞向量編碼能力來實現(xiàn)文本信息的數(shù)值化，是進(jìn)行文本數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)。

1.2 文本聚類

作為一種無監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)方法，聚類由于不需要訓(xùn)練過程，以及不需要預(yù)先對文檔手工標(biāo)注類別，因此具有一定的靈活性和較高的自動化處理能力，已經(jīng)成為對文本信息進(jìn)行有效地組織、摘要和導(dǎo)航的重要手段，為越來越多的研究人員所關(guān)注。它的目的是使得屬于同一類別的個體之間的距離盡可能的小，而不同類別上的個體間的距離盡可能的大。聚類方法包括統(tǒng)計方法、機器學(xué)習(xí)方法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法和面向數(shù)據(jù)庫的方法[11-18]。

1.3 鏈接挖掘

傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)的處理對象是數(shù)據(jù)屬性值。對多個屬性值用向量來表示，而網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)中的節(jié)點不是簡單的統(tǒng)計上獨立的采樣點，節(jié)點之間存在著聯(lián)系。因此，使用機器學(xué)習(xí)技術(shù)，需要考慮數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。這給傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)帶來新的挑戰(zhàn)，并產(chǎn)生了一個新興的研究方向——鏈接挖掘[19-20]。通過對鏈接的分析，我們可以獲得關(guān)于實例更豐富、更準(zhǔn)確的信息。我們借助鏈接分析其在關(guān)系反應(yīng)，量化結(jié)構(gòu)之間優(yōu)勢，可以展示同品種不同企業(yè)或者注冊證號之間的風(fēng)險量化和關(guān)聯(lián)。

2 MDR關(guān)鍵預(yù)警指標(biāo)

2.1 批次優(yōu)勢

批次優(yōu)勢（odds）指標(biāo)反應(yīng)某一批次產(chǎn)品不良事件發(fā)生數(shù)量與平均批次產(chǎn)品發(fā)生不良事件數(shù)量的比值，用來度量某一批次產(chǎn)品為可疑風(fēng)險信號的可能性。

其中，a為某一批次醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)量；b為去除分子批次后平均批次報告數(shù)量；α為平滑因子，消除報告的自然增長趨勢和周期趨勢影響，如果知道企業(yè)每一批次產(chǎn)品數(shù)量信息可加上作為修正；β為窗口，對風(fēng)險比較大的批次，重點關(guān)注鄰近批次不良事件發(fā)生情況。

比如某一批次產(chǎn)品如果發(fā)生了不良事件較多，odds可以把它度量出來，根據(jù)經(jīng)驗，這個時候它鄰近批次需要重點關(guān)注，窗口的概念即是實現(xiàn)對關(guān)鍵批次鄰近批次信息的關(guān)注。窗口可以分為兩種，一種是固定窗口，一種是滑動窗口，窗口在本文的介紹中是一個可以需改的參數(shù)。舉例：數(shù)據(jù)庫中涉及某一醫(yī)療器械產(chǎn)品批次為170102，170113，170114，170115，170415，170116，170117，170205， 如果通過預(yù)警發(fā)現(xiàn)170115是一個可疑風(fēng)險信號，設(shè)定窗口為1，如果是固定窗口則關(guān)注批次為：170114，170116，如果是滑動窗口則關(guān)注批次為：170113，170114，170116，170117。

2.2 最大聚合度

最大聚合度（MDP）反應(yīng)某一批次最多不良事件類型例次占所有不良事件例次的比例，反應(yīng)了類型最多的不良事件占比。

舉例：某一批次產(chǎn)品，發(fā)生不良事件10例，事件表現(xiàn)為A，B，C。A事件發(fā)生7例；B事件發(fā)生1例；C事件發(fā)生2例。

最大聚合度=7/(7+2+1)=0.7。

由上例中容易理解最大聚合體這個預(yù)警指標(biāo)的含義，它代表了不良事件發(fā)生類型的聚集程度。最大聚合度指標(biāo)的具體構(gòu)建用到了自然語言處理word2vec詞向量編碼技術(shù)，將數(shù)值化后的文本通過聚類算法進(jìn)行文本聚類，對各個類別報告數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計然后計算最大聚合度。

Mi：某一不良事件類型發(fā)生數(shù)量；max(Mi)：最大類不良事件報告數(shù)量。

2.3 聚合風(fēng)險比

聚合風(fēng)險比（ARR）的計算公式：

聚合風(fēng)險是批次優(yōu)勢和最大聚合度兩個指標(biāo)的乘積，是對聚集性風(fēng)險信號的綜合度量指標(biāo)。

2.4 優(yōu)勢比

優(yōu)勢比（OR）反應(yīng)了同一產(chǎn)品不同生產(chǎn)企業(yè)或者不同注冊證號發(fā)生某一不良事件優(yōu)勢相對于產(chǎn)品平均發(fā)生某一不良事件的優(yōu)勢[21]。

n11：某企業(yè)產(chǎn)品（注冊證號產(chǎn)品）發(fā)生某類型不良事件報告數(shù)量；n1：某企業(yè)產(chǎn)品（注冊證號產(chǎn)品）發(fā)生不良事件報告數(shù)量；n*1：某產(chǎn)品發(fā)生某類型不良事件報告數(shù)量；n*：某產(chǎn)品發(fā)生不良事件報告數(shù)量。

3 MDR風(fēng)險預(yù)警流程框架

醫(yī)療器械不良事件預(yù)警流程分為兩個階段：數(shù)據(jù)挖掘階段和數(shù)據(jù)可視化階段。在數(shù)據(jù)挖掘階段，原始數(shù)據(jù)經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)規(guī)整、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)挖掘等步驟構(gòu)造出MDR預(yù)警指標(biāo)，并將原始數(shù)據(jù)和預(yù)警指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。在數(shù)據(jù)可視化階段，我們將預(yù)警指標(biāo)通過條形圖、網(wǎng)絡(luò)圖、氣泡圖、盒須圖、詞云圖的形式展示，并賦予圖形可交互的性能，方便醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測人員對預(yù)警風(fēng)險信號進(jìn)行初步篩查和驗證?；诖怂悸罚疚臉?gòu)建了基于機器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)可視化技術(shù)的MDR風(fēng)險預(yù)警流程，見圖1。

圖1 基于機器學(xué)習(xí)技術(shù)的MDR風(fēng)險預(yù)警流程

3.1 數(shù)據(jù)清洗

數(shù)據(jù)清洗這一步主要是刪除一些邏輯性錯誤報告和醫(yī)療器械信息明顯錯誤報告，例如：為降低后期數(shù)據(jù)處理的復(fù)雜度和預(yù)警的混雜，注冊證號位數(shù)不對、產(chǎn)品和注冊證信息不匹配、產(chǎn)品注冊地和產(chǎn)品類別不匹配、產(chǎn)品注冊有效期明顯超期等產(chǎn)品信息存疑的報告將被刪除。

3.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換是指利用國家食品藥品監(jiān)督管理局的醫(yī)療期器械信息數(shù)據(jù)庫建立映射規(guī)則，采用MYSQL數(shù)據(jù)庫技術(shù)對原始數(shù)據(jù)中的醫(yī)療器械信息進(jìn)行映射以實現(xiàn)原始報告中醫(yī)療器械信息的批量規(guī)整和標(biāo)準(zhǔn)化，采用VBA電子表格編程實現(xiàn)對批次優(yōu)勢、最大聚合度、聚合風(fēng)險比、優(yōu)勢比等關(guān)鍵預(yù)警指標(biāo)的構(gòu)建。

3.3 數(shù)據(jù)建模

Word2vec技術(shù)實現(xiàn)對文本的編碼，詞向量編碼是否能有效反應(yīng)語義信息取決于模型的選擇和語料庫的選擇，本文所使用的模型是Skip-Gram模型，構(gòu)建語料庫多是與醫(yī)療器械專業(yè)領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)：國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的醫(yī)療器械召回信息、抽檢不合格信息和警戒信息，山東省醫(yī)療器械不良事件報告和維基百科醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)療器械相關(guān)百科數(shù)據(jù)作為支持語料進(jìn)行建模，詞向量語義編輯距離測試結(jié)果，見圖2。

圖2 word2vec詞向量語義編輯距離測試結(jié)果

為尋找聚類方法和距離定義方式的最優(yōu)組合，本文聚類方法選取了KMEANS聚類、DBSCAN聚類、層次聚類法和譜聚類4種方法，距離定義方式選取了歐式距離、曼哈頓距離、余弦夾角距離、相關(guān)系數(shù)和熵5種，對20種組合聚類結(jié)果人工觀察與驗證發(fā)現(xiàn)“KMEANS聚類+余弦夾角”和“層次聚類法+余弦夾角距離”組合聚類效果較優(yōu)，考慮層次聚類算法擁有聚類前指定編輯距離閾值的優(yōu)勢，最終本文選取了“層次聚類法+余弦夾角距離”的方法。

3.4 建模結(jié)果的應(yīng)用

建模結(jié)果的可視化展示，方便醫(yī)療器械監(jiān)測人員從多個維度同時對一個風(fēng)險信號進(jìn)行評估，高效的發(fā)現(xiàn)假陽性和假陰性信號，同時彌補了傳統(tǒng)預(yù)警結(jié)果不能交互式修改預(yù)警參數(shù)的缺陷，可根據(jù)監(jiān)測、監(jiān)管的需要進(jìn)行回顧性分析及時驗證醫(yī)療器械監(jiān)測人員的經(jīng)驗假設(shè)。

去掉敏感信息后的聚集性風(fēng)險信號預(yù)警可視化結(jié)果，見圖3。氣泡圖反應(yīng)了3個維度的信息，分別是聚合風(fēng)險比，報告數(shù)量和風(fēng)險信號打分，每個條形圖反應(yīng)了4個維度的信息，長度反應(yīng)了風(fēng)險信號涉及報告數(shù)量，寬度反應(yīng)了odds值，顏色種類代表了報告單位，條形圖上的數(shù)值代表了最大聚合度。建模結(jié)果使用過程如下：首先，氣泡圖和條形圖是關(guān)聯(lián)的，交互式氣泡圖可以對風(fēng)險信號起到初篩作用，然后通過觀察條形圖4個維度信息可以進(jìn)一步確定風(fēng)險信號的等級，最后進(jìn)一步查看條形圖關(guān)聯(lián)到每份報告的詳細(xì)信息輔助醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測人員找出有價值風(fēng)險信號并導(dǎo)出原始報告。據(jù)此流程進(jìn)行聚集性風(fēng)險信號的預(yù)警與傳統(tǒng)預(yù)警方法相比可以提高人工分析驗證風(fēng)險信號的效率，也可以減少假陽性信號的出現(xiàn)。

圖3 聚集性風(fēng)險信號預(yù)警可視化展示

去掉敏感信息后的同品種不同注冊證號不良事件對比可視化結(jié)果，見圖4。圖4a是社會網(wǎng)絡(luò)分析圖初始形態(tài)，通過對預(yù)警指標(biāo)的調(diào)整而衍生出后面的4b～d等有價值的可視化圖形。

圖4 同品種不同注冊證號不良事件對比可視化展示

圖4b是關(guān)于不同注冊證號多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀“黑屏”故障發(fā)生情況的分布圖，圖示中的連接邊粗細(xì)反應(yīng)了預(yù)警指標(biāo)優(yōu)勢比值大小。圖4c和圖4d是關(guān)于某一注冊證號嬰兒培養(yǎng)箱獨有不良事件發(fā)生情況的展示，圖4c利用詞云圖的方式展示了獨有不良事件表現(xiàn)的關(guān)鍵詞，關(guān)鍵詞的大小反應(yīng)了獨有不良事件的報告數(shù)量，圖4d則是利用網(wǎng)絡(luò)圖的形式展示了嬰兒培養(yǎng)箱不良事件故障表現(xiàn)、嬰兒培養(yǎng)箱涉及注冊證號個數(shù)、嬰兒培養(yǎng)箱總體報告數(shù)量、獨有不良事件占比等嬰兒培養(yǎng)箱不良事件報告的相關(guān)信息。建模結(jié)果充分展示在圖4b～d，不同注冊證號（生產(chǎn)廠家）之間醫(yī)療器械不良事件的相同點和差異點得到清晰展示，據(jù)此設(shè)定閾值可以得到風(fēng)險信號，修改閾值則可驗證監(jiān)測人員想法，輔助監(jiān)測人員進(jìn)行信號的篩選。

4 討論

醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)據(jù)庫的定量風(fēng)險信號預(yù)警工作正日益受到人們的重視，但目前仍處于探索階段，尚無相關(guān)信號檢測方法的金標(biāo)準(zhǔn)，各研究機構(gòu)和監(jiān)測機構(gòu)罕有提出關(guān)于醫(yī)療器械不良事件信號檢測方法。本文提出的基于機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行MDR風(fēng)險預(yù)警的研究將定量風(fēng)險信號預(yù)警方法應(yīng)用于我國的醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)據(jù)庫能有效的發(fā)現(xiàn)上市后醫(yī)療器械存在風(fēng)險。本次研究雖只采用了山東省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的數(shù)據(jù)，但鑒于各省市采用了統(tǒng)一的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，因此本文所建立的方法完全可以做進(jìn)一步推廣。

本文提出的醫(yī)療器械不良事件風(fēng)險預(yù)警方法仍有優(yōu)化空間，結(jié)合本文研究效果期望來者在聚類算法的優(yōu)化、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)預(yù)處理以及知識圖譜、圖模型、深度學(xué)習(xí)模型在預(yù)警工作中的應(yīng)用上展開相關(guān)研究。