可視化角膜生物力學分析儀在眼科臨床中的應用

陳昕妍，秦曉，張海霞，李林

首都醫(yī)科大學 a.生物醫(yī)學工程學院；b.臨床生物力學應用基礎研究北市重點實驗室，北京 100069

引言

角膜是位于眼睛最前面的透明部分，覆蓋虹膜、瞳孔及前房，能夠穩(wěn)定眼球外形，同時也是眼球屈光系統(tǒng)的重要組成部分。屈光不正、圓錐角膜等眼部疾病及其診治手段，如角膜屈光手術、角膜交聯(lián)術等均與角膜的生物力學特性緊密相關。目前，角膜生物力學特性研究已經(jīng)成為臨床研究和基礎研究的一個重要領域。提升對角膜生物力學特性的認識將對角膜疾病的預防及診斷、角膜屈光手術的個性化設計及預后等方面有著重要的指導作用。

角膜與其它生物軟組織一樣，是各向異性的非線性黏彈性材料。目前對角膜力學特性的研究多為體外力學測試或對角膜的有限元模型分析[1-2]。雖然離體角膜實驗易于實施，但其改變了角膜正常形態(tài)和生理環(huán)境，故離體角膜的生物力學數(shù)據(jù)無法代替在體角膜的生物力學數(shù)據(jù)對疾病的診斷及手術個性化設計的指導意義，這使得對在體角膜生物力學特性的評估變得日趨重要。

眼反應分析儀（Ocular Response Analyzer，ORA）和可視化角膜生物力學分析儀（Corneal Visualization Scheimpflug Technology，Corvis ST）是目前可測量在體角膜生物力學相關性參數(shù)的常用臨床設備。ORA不僅能獲得在體角膜生物力學特性的相關指標，而且其測量的眼壓能排除角膜厚度所帶來的影響，適用于角膜屈光手術后監(jiān)測眼壓及角膜生物力學特性變化[1]，但ORA無法提供實時性的角膜在外力作用下的形態(tài)變化[2-3]。Corvis ST測量時發(fā)出脈沖氣流引起角膜壓陷形變，通過Scheimpflug高速相機記錄角膜的形變過程，給出相應的參數(shù)。與ORA相比，Corvis ST的優(yōu)點在于不僅實現(xiàn)了角膜變形的實時可視化，而且通過測量空氣脈沖作用下角膜的變化計算出新的生物力學相關性參數(shù)，這些在體角膜生物力學數(shù)據(jù)對相關疾病及手術個性化設計具有指導意義。Corvis ST作為活體角膜生物力學的檢測設備，既可以提供實時化的角膜形變過程及相關性參數(shù)，又不用接觸患者角膜，可有效地避免交叉感染等風險，且設備操作方便。本文將在簡要介紹Corvis ST測量原理的基礎上，綜述其在圓錐角膜、近視、青光眼以及白內(nèi)障等疾病的診斷和眼部相關手術前和手術后的應用。

1 Corvis ST 的工作原理及輸出參數(shù)

1.1 Corvis ST的工作原理

Corvis ST主要包括下頜托、測壓頭、Scheimpflug高速相機、信號處理分析及顯示等部分（圖1）。下頜托等部分用于穩(wěn)定患者頭部，使患者在受氣流壓迫時眼球相對穩(wěn)定不動。測壓頭可識別角膜中心并產(chǎn)生脈沖氣流，引起角膜的壓陷變形。在測試過程中，Corvis ST用自帶的Scheimpflug高速相機記錄角膜中央水平截面的全程動態(tài)形變過程及角膜形變幅度圖、角膜壓平長度圖和角膜形變速率圖。Scheimpflug高速相機的最高采集速率為每秒4330張圖像，采集寬度為水平8 mm，圖像分辨率為640×480像素。Corvis ST記錄的斷層圖像經(jīng)圖像軟件處理分析后，找出角膜的輪廓邊緣并進行標記，通過對不同時間點邊緣位置信息的測量給出角膜生物力學相關性參數(shù)，對角膜生物力學特性進行分析，同時將角膜形變過程的慢動作顯示在控制面板上。

圖1 Corvis ST

測試時，患者將下頜置于Corvis ST下頜托上，額頭頂住額托，雙眼睜開向前注視。Corvis ST裝有的角膜曲率計投影系統(tǒng)能對準角膜中央。當瞄準對焦完成后，測壓頭產(chǎn)生脈沖氣流，使角膜由凸向內(nèi)壓平，系統(tǒng)將此階段記錄為第一階段；此后，角膜繼續(xù)內(nèi)陷，產(chǎn)生最高凹陷，系統(tǒng)記錄為第二階段；角膜形變回程中產(chǎn)生第二次壓平，系統(tǒng)記錄為第三階段。初始階段及三個變化階段的角膜形態(tài)，見圖2[4]。

圖2 Corvis ST測試過程中角膜形態(tài)變化

根據(jù)角膜的形變過程，Corvis ST 給出的參數(shù)，見表1[5]。此外，Corvis ST還計算了眼內(nèi)壓（Intraocular Pressure，IOP） 及 角 膜 中 央 厚 度（Central Corneal Thickness，CCT）。

1.2 Corvis ST輸出參數(shù)的相關研究

在Corvis ST輸出參數(shù)的重復性和一致性的研究中，Hon等[6]發(fā)現(xiàn)CCT的重復性最好，其次是DA、1st-A time以及IOP，其余的參數(shù)重復性較差。祖培培等[7]的結果顯示1st-A time、2nd-A time、Vout、DA、IOP和CCT的重復性較好，1st-A length、2nd-A length和Vin的重復性較弱。部分參數(shù)重復性較弱可能是由于角膜的粘彈性等力學特性使得角膜每次受壓情況不一致，從而導致獲得的數(shù)據(jù)出現(xiàn)差異。

表1 Corvis ST測量所得參數(shù)

Goldmann壓 平 眼 壓 計（Goldmann Applanation Tonometer，GAT）、動態(tài)輪廓眼壓計（Dynamic Contour Tonometry，DCT）、ORA及Corvis ST均可以給出眼壓值。Lanza等[8]對76只健康人眼用以上設備對眼壓進行測量，得到的GAT及ORA測得的IOP沒有明顯差異，Corvis ST及DCT所得的IOP沒有明顯差異，但Corvis ST所測得的眼壓值卻顯著高于GAT，所以二者不可相互替換。將Corvis ST所得數(shù)據(jù)與ORA所測得數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，二者測得的IOP存在差異，且隨著眼壓的升高，差異越發(fā)明顯[9]。

Corvis ST和ORA均能給出反映在體角膜力學特性的一系列相關性參數(shù)。對健康人群的研究結果顯示，Corvis ST所測得的參數(shù)與ORA所得的角膜滯后量（Corneal Hysteresis，CH）與角膜阻力因子（Corneal Resistance Factor，CRF）相關性較弱[9]。但是對47例行準分子激光屈光手術的患者的相關研究結果卻顯示1st-A time、Vout和DA與CRF、CH均有較高相關性[7]。這說明針對不同的人群，Corvis ST和ORA所給出的在體角膜力學相關性參數(shù)的關聯(lián)存在差異。

另外，Corvis ST所給出的參數(shù)中，DA與年齡顯著相關，但與性別及種族并無明顯聯(lián)系[10-11]。Baknielsen[9]的研究表明，年齡較大者所測得的DA顯著大于年齡較小者，而IOP或者CCT都不具有年齡相關性。隨著年齡的增大，Vin、DA、2nd-A time都有了顯著的上升，1st-A time則明顯下降[12]。

2 Corvis ST在臨床中的應用

目前，Corvis ST在臨床上多用于測量術前及術后角膜生物力學參數(shù)的變化，以對手術進行評估。但運用Corvis ST所測得參數(shù)對疾病的診斷還未形成統(tǒng)一的認識。以下將介紹Corvis ST在近視、圓錐角膜和青光眼等疾病的輔助診斷和眼部相關手術中的應用進行綜述。

2.1 Corvis ST與近視

近視影響著將近三分之一的成年人[13]。近幾年，在中國、新加坡等地，年齡在13～39歲的青年近視的患病率迅速上升到71%～96%[14]。Lee等[13]用Corvis ST對比測量近視患者角膜與正常角膜的生物力學相關參數(shù)，結果顯示與正常角膜相比，近視患者角膜Vout，PD和DA有著顯著的不同；與低至中度近視（-0.5～-6.0 D）或正視（-0.5～+0.5 D）相比，高度近視（SE大于-6.0 D）具有較大的Vout、PD和DA；并且近視眼的Vout、PD和DA均與IOP強相關，與CCT呈弱相關。DA隨近視程度加深變大的現(xiàn)象也有類似的觀察[15]。同時，該研究[15]還發(fā)現(xiàn)近視程度更深的角膜顯示出更低小的HC radius及更小的剛度，這意味著在相同的壓力下近視程度高的角膜更易于形變。雖然這一點也有研究[11]認同，但Matalia等[11]認為這一趨勢并不是十分明顯。

角膜屈光手術通過準分子激光對角膜進行屈光性切削，以改變瞳孔區(qū)的角膜曲率，達到矯正視力的目的。準分子激光屈光性角膜切削術（Photorefractive Keratectomy，PRK）、準分子激光原位角膜磨鑲術（Laser in Situ Keratomileusis，LASIK）、飛秒激光小切口微透鏡切除術（Small Incision Lenticule Extraction，SMILE）等角膜屈光手術已經(jīng)得到越來越多近視眼患者的認可，屈光術前和術后角膜力學特性的評估已經(jīng)成為臨床上日益關注的問題。目前，臨床上可以運用Corvis ST對近視眼進行角膜屈光手術前后角膜結構與功能預測，但用Corvis ST對近視眼角膜各形變參數(shù)的測定值范圍還尚未明確[16]。

PRK手術通過應用準分子激光切削角膜中央前表面，即上皮層的前彈力層和淺層基質(zhì)，來達到降低角膜前表面彎曲度的目的。PRK手術前后Corvis ST參數(shù)1st-A time、Vin、2nd-A time、Vout、DA和HC radius的變化具有統(tǒng)計學差異[17]，而且PRK術后角膜顯示出更短的1st-A time以及更長的DA[18]。PRK術后1st-A time變短，DA變長，表明角膜對變形的阻力變小，角膜硬度降低[19-20]。

LASIK手術是先在角膜表面制作一帶蒂的板層角膜瓣，然后翻轉角膜瓣，應用準分子激光電腦對角膜基質(zhì)進行切削，最后復位角膜瓣。運用Corvis ST對LASIK術前與術后的角膜進行測試，可發(fā)現(xiàn)術后角膜生物力學特性有了明顯改變，變化與CCT相關性明顯[21]。且LASIK術后的1st-A length、DA、HC radius較術前都有了顯著下降[22-23]。同時，Corvis ST測量所得的數(shù)據(jù)顯示，LASIK術后角膜生物力學的改變要大于PRK術后[24]。

SMILE手術的原理是應用飛秒激光系統(tǒng)先在角膜的較深層面切割一個特定直徑和彎曲度的界面，然后再在角膜較淺層面切削一個直徑稍大的特定彎曲度的界面，最后用特制的工具把兩個界面周邊相形成的凸透鏡形狀的角膜薄層組織取出。運用Corvis ST測量對比分析SMILE術前與術后的生物力學參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，1st-A time、1nd-A time、DA和IOP有顯著差異[25]，且SMILE術后1st-A time和IOP下降，2nd-A time、PD和DA增大[26]。對比不同角膜屈光術后發(fā)現(xiàn)不同角膜屈光手術對角膜的改變程度是不一樣的[27]，但也有研究顯示SMILE和LASIK術后角膜生物力學參數(shù)不具有明顯的差異[28]。

目前，相關研究多將Corvis ST運用于角膜屈光手術的術前與術后較短時間角膜生物力學特性變化的觀察，關于術后長時間追蹤的研究還較少。對于屈光術后角膜修復過程中其力學特性的變化規(guī)律的獲得仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)的支持。

2.2 Corvis ST與圓錐角膜

圓錐角膜是一種以角膜擴張為特征，角膜中央變薄前突呈圓錐形的原發(fā)性角膜變性疾病，常導致產(chǎn)生高度不規(guī)則近視散光和視力損害。圓錐角膜的早期診斷仍是臨床中的一個難題[29]。

有研究表明，Corvis ST具有將正常人群同圓錐角膜患者區(qū)分開來的能力[30-32]，故可將Corvis ST應用于圓錐角膜的早期診斷。運用Corvis ST對正常角膜及圓錐角膜分別進行測量，結果顯示圓錐角膜的Vin、Vout和DA明顯高于正常角膜，圓錐角膜的HC radius與健康角膜相比明顯減小，且有明顯統(tǒng)計學意義（F=5.277，P=0.023）[33]。對比正常人群與圓錐角膜患者，差異最具有代表性的Corvis參數(shù)是DA、1st-A time及CCT，且DA與1st-A time需要先用CCT進行校準后再進行對比[31]。所有測量參數(shù)中，DA對圓錐角膜最具有診斷意義，但眼內(nèi)壓對于最大壓陷深度有較大的影響效果，故在應用DA去評估角膜生物力學特征時，需注意先經(jīng)過IOP及CCT校準[34-35]。雖然圓錐角膜與正常角膜之間大多數(shù)生物力學參數(shù)存在顯著統(tǒng)計學意義的差異，但各參數(shù)組之間依舊存在著較高的重疊區(qū)間，這限制了這些生物力學參數(shù)在臨床診斷中的應用。Ambrósio等[36]通過統(tǒng)計學方法得到新參數(shù)orvis Combol1，發(fā)現(xiàn)其ROC曲線能更好的區(qū)分圓錐角膜與正常角膜。

角膜交聯(lián)術逐漸成為治療圓錐角膜病的有效手段之一。角膜交聯(lián)術是一種光化學方法，使用光敏劑和光照射在角膜膠原纖維中產(chǎn)生共價鍵以增加角膜剛度。對比圓錐角膜患者角膜交聯(lián)術前與術后Corvis ST的輸出參數(shù)，無論是采用 RGX（rose bengal-green light）或者 UVX（riboflavin-UVA）進行的交聯(lián)術，術后DA都有明顯的下降[37]。

目前，臨床上成熟期和進展期圓錐角膜的診斷已經(jīng)日趨成熟，但對于亞臨床和初期圓錐角膜的診斷還需要更為深入的研究。目前圓錐角膜的診斷主要從角膜形態(tài)變化入手，但角膜形態(tài)改變多發(fā)生在病情中晚期，對早期圓錐角膜的診斷具有一定的局限性。Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)的斷層攝影分析技術，可以對圓錐角膜進行初步評價，在描述及診斷圓錐角膜方面有極大的應用[38-39]。且在圓錐角膜病變早期，角膜生物力學特征的改變可能發(fā)生于典型角膜形態(tài)學的改變之前，或許Pentacam和Corvis ST聯(lián)合從形態(tài)和力學特性等多方面出發(fā)將使圓錐角膜的早期診斷成為可能。

2.3 Corvis ST與青光眼

青光眼是一種眼球內(nèi)壓力超越眼球內(nèi)部組織而引起的視神經(jīng)萎縮及視野缺損。眼壓IOP是青光眼患者最直觀的體現(xiàn)，獲得準確的IOP值對于青光眼的診斷和治療都具有非常重要的意義。目前的共識是眼壓的測量值受角膜厚度影響，而越來越多研究表明，眼壓的測量值不僅受角膜厚度影響，也受角膜生物力學參數(shù)的影響[40]。

錢朝旭等[41]指出Corvis ST給出了IOP值重復性較好，但也有研究顯示[42-43]，Corvis ST測量所得的IOP與GAT存在差異，在青光眼的診治中不能完全取代GAT，不能將Corvis ST測量所得的IOP作為單一診斷標準。故在排查青光眼的臨床應用中，應當綜合不同設備的眼壓測量結果進行綜合考慮。在Corvis ST所測得的其他參數(shù)中，青光眼患者也與健康人群存在差異。與正常眼相比，原發(fā)性開角型青光眼的角膜表現(xiàn)出更快Vin，更大的PD及更低的DA[4]。但也有研究表明青光眼患者的DA、Vin、2nd-A time更低，而 1st-A time、Vout、PD 更大[12,44]。

青光眼患者伴有的角膜直徑增大引起的角膜組織的機械力量重新分布，及散光、年齡等因素均可引起干擾。故為了獲得準確的IOP ，不僅需要考慮CCT的影響，還需全面考慮角膜的生物力學因素。Corvis ST相比于GAT，不僅更加方便，而且可以根據(jù)角膜生物力學參數(shù)對IOP進行校正。特別是在患者不適合接觸式測量時，Corvis ST是測量IOP的最佳選擇之一。

2.4 Corvis ST與白內(nèi)障

白內(nèi)障是由于各種原因引起眼內(nèi)晶狀體代謝紊亂，導致晶狀體蛋白質(zhì)變性而發(fā)生混濁的常見的致盲性眼病。白內(nèi)障超聲乳化術是利用超乳探頭從在眼角膜或鞏膜的小切口處伸入，將渾濁的晶狀體和皮質(zhì)擊碎為乳糜狀吸出，同時保持前房充盈，植入人工晶體。目前認為白內(nèi)障手術會帶來穩(wěn)定持續(xù)的眼內(nèi)壓下降，但其生理機制還并未完全清楚[45]。徐凌霄等[46]將傳統(tǒng)超聲乳化術后一周與術前、術后一個月進行相比，數(shù)據(jù)顯示1st-A length、2nd-A length、IOP均變大，CCT變厚，PD及DA變大；且差異有統(tǒng)計學意義。術前與術后一個月進行傳統(tǒng)超聲乳化術的患者與飛秒激光術患者比較，所有角膜生物力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異；術后一周傳統(tǒng)超聲乳化術組與飛秒激光術組比較，1st-A length較長、2nd-A length較短，PD、DA較大，CCT較厚；差異有統(tǒng)計學意義。

2.5 Corvis ST與其他疾病

華閃閃[47]通過對應用生物性人工角膜治療感染性角膜炎患者的隨訪觀察，對術后手術眼與對照眼進行Corvis ST測量分析，發(fā)現(xiàn)除1st-A time、1st-A length、2nd-A time、2nd-A length以外，其余參數(shù)均無統(tǒng)計學差異。因此得出了生物型人工角膜是安全、有效，并具有提高術后視力的顯著臨床應用價值的結論。

鄭學燕等[48]將Corvis ST應用與抗炎藥物對前葡萄膜炎患者角膜生物力學影響的研究之中，測量局部應用地塞米松類抗炎藥物的全部葡萄炎膜患者前后的角膜生物力學，結果顯示應用抗炎藥物前后角膜DA、PD差異具有統(tǒng)計學意義，即角膜生物力學可能發(fā)生改變。了解此藥物對角膜的影響程度，可為臨床激素應用提供指導。

3 總結與展望

綜上所述，Corvis ST不僅可以實時測量并給出角膜在外部氣流作用下的形變狀態(tài)，還給出了壓平時間、壓平速率等與角膜生物力學特性具有相關性的參數(shù)。臨床研究表明，大部分參數(shù)都具有較好的重復性與一致性。但是，目前Corvis ST的軟件版本尚只能將形變的原始狀態(tài)表現(xiàn)為測量參數(shù)顯示出來，且這些測量參數(shù)IOP等因素的影響較大，若能通過這些原始測量參數(shù)進一步得出受IOP等其他因素干擾小的參數(shù)，想必對疾病的診斷及治療的評估會有較大的幫助。

目前對Covis ST研究多集中在對角膜疾病和相關手術的術前與術后較短時間內(nèi)獲得的參數(shù)對比，研究結果尚未能對疾病的診斷提供具體明確的指導參考，對術后中長期內(nèi)的持續(xù)測試以考察術后角膜生物力學特性的變化也需要進一步積累。隨著Corvis ST臨床數(shù)據(jù)的逐漸豐富，若能夠，例如借助于大數(shù)據(jù)分析技術，給出區(qū)分正常角膜和病理性角膜的特異性參數(shù)，這些參數(shù)必將使相關角膜疾病的診斷更加準確。