氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)宮頸癌患者術(shù)后疼痛及免疫功能的影響

馬婕妤 宋 瓊

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450007)

宮頸癌是婦科常見癌癥之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，居?jì)D科癌癥第二位，給全球女性的生命健康造成嚴(yán)重威脅〔1〕，臨床上主要通過手術(shù)切除或放化療進(jìn)行治療〔2〕。手術(shù)損傷會(huì)敏化和增強(qiáng)術(shù)后疼痛的程度，降低痛閾值，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響，因此進(jìn)行必要的鎮(zhèn)痛具有重要意義〔3〕。近年來引進(jìn)了超前鎮(zhèn)痛的概念，指的是在手術(shù)的某一階段阻止外界因素通過神經(jīng)激素或感受器造成的疼痛，臨床上已經(jīng)有多種鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛，目前常用的鎮(zhèn)痛藥有阿片類藥物和非甾體類藥物，阿片類藥物包括芬太尼和地佐辛等，非甾體類藥物主要是氟比洛芬酯〔3〕。另外，惡性腫瘤的進(jìn)展與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，宮頸癌患者術(shù)后的免疫功能可以反映腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移及術(shù)后并發(fā)癥等狀態(tài)〔4〕，腫瘤患者的免疫功能低下，同時(shí)手術(shù)的創(chuàng)傷和術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥物在一定程度可能抑制機(jī)體的免疫功能，在一定程度上影響患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸〔5〕，因此需要使用合適的鎮(zhèn)痛藥物避免藥物對(duì)腫瘤患者的免疫抑制作用。本研究中對(duì)比氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛和單用地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)宮頸癌患者術(shù)后疼痛及免疫功能的影響，從而指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2015年2月至2016年4月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院婦科收治的宮頸癌患者96例，均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并經(jīng)過組織病理學(xué)確診，之后行經(jīng)腹宮頸癌根治術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且無手術(shù)禁忌證；②生存期超過6個(gè)月；③臨床資料完整；④患者依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重大臟器病變患者；②精神意識(shí)不正?；颊撸虎垩盒约膊』蜃陨砻庖呒膊』颊?；④阿片類藥物成癮患者或長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物史患者。按照隨機(jī)數(shù)表法，將患者分為對(duì)照組和研究組，每組48例。對(duì)照組中年齡37～68歲，平均(52.31±4.26)歲；癌變類型：鱗癌32例，腺癌16例；根據(jù)分期標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：0期13例，Ⅰ期13例，Ⅱ期10例，Ⅲ期7例，Ⅳ期5例。研究組年齡36～69歲，平均(52.42±4.17)歲；癌變類型：鱗癌30例，腺癌18例；根據(jù)分期標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：0期12例，Ⅰ期14例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例。兩組年齡、癌變類型和分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，研究過程均符合鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)制訂的相關(guān)規(guī)定，告知患者及其家屬具體的研究過程，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 患者術(shù)前均未用藥。進(jìn)入手術(shù)室后，迅速建立靜脈通道，連續(xù)監(jiān)測(cè)患者的血壓、心率、心電圖和血氧飽和度等基本參數(shù)。麻醉誘導(dǎo)前對(duì)照組靜脈緩慢注射地佐辛(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1212192，規(guī)格：1 ml∶5 mg)0.05 mg/kg，研究組靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：5072S，規(guī)格：5 ml∶50 mg)0.5 mg/kg+相同劑量的地佐辛。兩組麻醉誘導(dǎo)和維持方法相同，分別靜脈注射下列藥物：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg和順式阿曲庫銨2 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)后，立即連接麻醉機(jī)進(jìn)行通氣，潮氣量設(shè)置為9 ml/kg，12～15次/min，呼吸比為1.5∶1。術(shù)中維持麻醉的方法為不斷泵入丙泊酚4～5 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，術(shù)中根據(jù)患者的情況間斷靜脈注射順式阿曲庫銨，通過調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼的泵入量，將患者的腦電雙頻指數(shù)維持在45～50之間，血壓和心率上下波動(dòng)單位不高于20%即可。手術(shù)結(jié)束前靜脈注射托烷司瓊5 mg，手術(shù)結(jié)束后，待患者的生命體征恢復(fù)平穩(wěn)后，靜脈注射新斯的明0.05 mg/kg+阿托品25 μg/kg，所有患者采用自控靜脈泵持續(xù)鎮(zhèn)痛2 d。

1.3觀察指標(biāo) 分別于術(shù)后2、4、6、12、24及48 h對(duì)患者進(jìn)行疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，并由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員統(tǒng)計(jì)分析。分別于術(shù)前、術(shù)畢及術(shù)后1、3、5 d采集所有患者外肘靜脈血3 ml，置于涂有肝素鈉的采血管中，應(yīng)用美國BD公司生產(chǎn)的FACSCanto流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平。對(duì)患者進(jìn)行為期3～6個(gè)月的隨訪，觀察并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 疼痛測(cè)量方法參考VAS評(píng)價(jià)方法〔7〕。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分主要根據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，1分：煩躁，躁動(dòng)；2分：安靜并能配合醫(yī)師；3分：嗜睡并聽從醫(yī)師指揮；4分：處于睡眠狀態(tài)，可喚醒；5分：處于睡眠狀態(tài)，不容易喚醒；6分：處于睡眠狀態(tài)，不能喚醒，其中2～4分為正常鎮(zhèn)靜，5～6分為過度鎮(zhèn)靜〔8〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t、F、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛指標(biāo)差異 與對(duì)照組相比，研究組術(shù)后2、4、6及12 h的VAS和Ramsay評(píng)分明顯下降(P<0.05)，兩組術(shù)后24和48 h VAS和Ramsay評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛指標(biāo)差異

2.2兩組免疫功能的對(duì)比 兩組術(shù)前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除CD8+外，兩組術(shù)畢、術(shù)后1和3 d各免疫功能指標(biāo)均明顯低于術(shù)前(P<0.05)，其中術(shù)后1 d各免疫功能指標(biāo)最低；兩組術(shù)后5 d免疫功能指標(biāo)與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組相比，除CD8+外，研究組各時(shí)間點(diǎn)免疫功能指標(biāo)顯著升高(P<0.05)，見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)對(duì)比 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為27.08%(13/48)，其中惡心嘔吐4例，頭暈、呼吸抑制、嗜睡各3例；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%(5/48)，其中惡心嘔吐2例，頭暈、呼吸抑制、嗜睡各1例。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于研究組(χ2=4.376，P=0.036)。

表2 兩組免疫功能比較

與同組術(shù)前相比：1)P<0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)相比：2)P<0.05

3 討 論

手術(shù)對(duì)機(jī)體造成固有的組織損傷，會(huì)帶來劇烈的疼痛感，特別是對(duì)于宮頸癌根治術(shù)這樣的手術(shù)，如果對(duì)疼痛管理不佳，勢(shì)必會(huì)增加各類并發(fā)癥的發(fā)生，如肺炎和肺栓塞等〔7〕，同時(shí)良好的鎮(zhèn)痛對(duì)于加速患者術(shù)后康復(fù)具有重要作用〔9〕。術(shù)后疼痛在給患者造成身體疼痛的同時(shí)，還誘發(fā)全身的應(yīng)激反應(yīng)，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)可以提高患者的適應(yīng)能力，而過度應(yīng)激可能影響患者的免疫系統(tǒng)，因此有效的鎮(zhèn)痛可以調(diào)節(jié)患者的應(yīng)激反應(yīng)，抑制過度免疫反應(yīng)〔8〕。隨著人類對(duì)于疼痛的機(jī)制及了解程度的加深，對(duì)于鎮(zhèn)痛的要求也越來越高，術(shù)后鎮(zhèn)痛的方式有很多種，傳統(tǒng)多采用多種途徑注射或口服鎮(zhèn)痛藥物，但是這些方法的藥物用量偏高，并且臨床效果并不明顯〔3〕，超前鎮(zhèn)痛的概念最初是在20世紀(jì)初由Crile提出，經(jīng)過后期的發(fā)展，臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其具有較好的鎮(zhèn)痛效果〔10〕。對(duì)于惡性腫瘤患者的鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇受到臨床醫(yī)師的重視，傳統(tǒng)使用的阿片類藥物無封頂效應(yīng)，人體血液中隨著阿片類藥物濃度的升高，會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至對(duì)生命造成威脅，另外，還會(huì)抑制免疫系統(tǒng)的正常功能〔11〕。單一藥物用量較大，從而強(qiáng)化藥物的不良反應(yīng)，兩種或兩種以上鎮(zhèn)痛藥物的合并使用可以有效降低中樞神經(jīng)對(duì)疼痛信號(hào)阻滯作用，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)〔3〕。地佐辛屬于阿片受體混合激動(dòng)拮抗藥物的一種，作為一種強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用和起效時(shí)間均強(qiáng)于嗎啡〔12〕，可以通過激動(dòng)κ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用，另外地佐辛對(duì)μ受體具有拮抗和激動(dòng)的雙重作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生〔13,14〕。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物的用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率〔12〕。氟比洛芬酯是一類藥物載體為脂微球的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有靶向性，從而釋放出氟比洛芬，可以通過抑制花生四烯酸的合成，進(jìn)而降低前列腺素的合成，最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用〔15,16〕。本研究提示阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛作用更突出，這與張春明等〔17〕研究結(jié)果一致，而兩種藥物遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果無異。

機(jī)體免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫起著重要作用，T淋巴細(xì)胞主要用于調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，其亞群類型包括CD3+、CD4+、CD8+等，不同的亞群類型具有不同的作用，CD3+用于反映細(xì)胞免疫的總體水平；CD4+常用來反映機(jī)體的免疫狀態(tài)；CD8+作為免疫抑制細(xì)胞，促進(jìn)免疫抑制因子的釋放，發(fā)揮免疫抑制作用；CD4+/CD8+能夠反映機(jī)體的免疫功能，其值越低，表明機(jī)體的免疫功能越差〔4,8〕。NK細(xì)胞可以直接殺傷靶細(xì)胞，其活性水平下降，表示機(jī)體免疫功能受到抑制〔18〕。本文結(jié)果說明鎮(zhèn)痛藥物的超前鎮(zhèn)痛對(duì)患者的免疫功能具有影響，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是阿片類藥物可以通過抑制免疫細(xì)胞表面的μ受體而發(fā)揮免疫抑制作用，同時(shí)通過μ受體激活神經(jīng)激素的傳導(dǎo)系統(tǒng)，增加糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的釋放，從而出現(xiàn)免疫抑制效應(yīng)〔8〕。本文結(jié)果提示聯(lián)合用藥的免疫抑制作用弱于單獨(dú)用藥，主要是由于氟比洛芬酯可以阻斷前列腺素對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放量，參與免疫保護(hù)的進(jìn)程〔19〕。手術(shù)對(duì)機(jī)體造成的創(chuàng)傷和阿片類藥物的副作用導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生也證實(shí)了非甾體類抗炎藥在一定程度上可以降低阿片類藥物的副作用〔3〕。

綜上，氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛超前鎮(zhèn)痛可以有效緩解宮頸癌患者術(shù)后的疼痛效應(yīng)，同時(shí)對(duì)患者的免疫抑制影響小，有利于患者術(shù)后的恢復(fù)，另外藥物的不良反應(yīng)少，臨床上可以考慮作為鎮(zhèn)痛藥物配伍使用。

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