金水寶膠囊聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的療效觀察

劉國欽，胡國強(qiáng)，冼玉榮，曾貴林* （. 廣東省江門市新會區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)內(nèi)分泌科，. 廣東省江門市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東江門 5900）

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中較為[1]常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥 ，目前，臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。大量研究及臨床數(shù)據(jù)顯示，嗎替麥考酚酯(MMF)作為免疫抑制劑中的一種新藥，在治療LN中有較好的臨床療效[2-4]，但其不良反應(yīng)較多。金水寶膠囊是一種補(bǔ)腎益氣的中藥制劑，主要有補(bǔ)益肺腎、秘精益氣、抗炎等作用，可用于各種急慢性腎臟病的治療[5-7]。2015年6月－2017年6月，我們應(yīng)用金水寶膠囊聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療LN患者29例，結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

按以下標(biāo)準(zhǔn)選擇病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2009年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)制定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)腎活檢病理符合Ⅲ型或Ⅳ型LN；(3)血肌酐(Scr)<177 μmol/L；(4)24 h尿蛋白定量≥1.0 g/d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>60歲；(2)病情危重，合并活動性感染；(3)住院前3個月曾接受免疫抑制藥物治療或血液凈化治療；(4)血常規(guī)白細(xì)胞<3×109個/L，中性粒細(xì)胞<1.3×109個/L；(5)孕婦和哺乳期婦女。我院收治符合上述標(biāo)準(zhǔn)的LN患者58例，按隨機(jī)原則分為實驗組和對照組，每組29例。實驗組男3例，女26例；年齡(28.1±7.1)歲；病程(1.6±0.8) a；病理分型：Ⅲ型17例，Ⅳ型12例。對照組男4例，女25例；年齡(28.5±6.9)歲；病程(1.4±0.6) a；病理分型：Ⅲ型14例，Ⅳ型15例。兩組的性別、年齡、病程、病理分型等臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療3 d，然后口服潑尼松片1.0 mg/(kg·d)維持。在上述基礎(chǔ)上，對照組僅口服MMF，0.5 g/次，2次/d；實驗組同時口服MMF(用法與對照組相同)與金水寶膠囊(6 粒/次，3次/d)。以2個月為1療程，共治療3個療程。當(dāng)出現(xiàn)難以控制的感染，外周血白細(xì)胞<2.0×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.3×109個/L或明顯的肝功能損害時終止治療。

治療前及每個療程后(即第2、4、6個月)，檢測血清肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量、白細(xì)胞總數(shù)、白蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、補(bǔ)體C3、血脂、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗核抗體(ANA)等；同時記錄相關(guān)感染、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：Scr正常，24 h尿蛋白定量<0.4 g/d，ALB≥35 g/L為完全緩解；Scr正常，24 h尿蛋白定量減少值超過基礎(chǔ)值的50%，ALB<35 g/L為部分緩解；Scr正?；蛏仙?4 h尿蛋白定量減少值少于基礎(chǔ)值的50%，ALB<30 g /L為無效。總有效率=[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；有序分類資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較

在治療過程中，實驗組的血Scr、24 h尿蛋白定量、C反應(yīng)蛋白逐漸低于對照組(P<0.01或0.05)，血清白蛋白含量逐漸高于對照組(P<0.01或0.05)，詳見表1。

2.2 兩組的療效比較

在治療2、4、6個月時，兩組的臨床療效差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或0.05)，詳見表2。

2.3 兩組抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰和補(bǔ)體C3恢復(fù)正常情況的比較

治療6個月時，實驗組抗雙鏈DNA抗體轉(zhuǎn)陰率和補(bǔ)體C3正常率均高于對照組(均P<0.05)，詳見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

實驗組出現(xiàn)肺部感染2例，白細(xì)胞下降、肝功能損害各1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.8%(4/29)。對照組出現(xiàn)白細(xì)胞下降3例，肝功能損害、肺部感染、泌尿系感染、腹瀉各2例，惡心嘔吐1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為 41.4%(12/41)。兩組的總不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

SLE是一種多因素(遺傳、環(huán)境、藥物、性激素、感染等)參與的特異性自身免疫性疾病，每一系統(tǒng)、每一器官均可受累，LN是其最常見的并發(fā)癥?；颊叱Ｒ騆N遷延不愈而最終發(fā)展為終末期腎臟疾病，嚴(yán)重影響其預(yù)后及生活質(zhì)量。隨著對該病認(rèn)識的不斷加深及相關(guān)治療經(jīng)驗的累積，以及諸如糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒類藥物及免疫抑制劑等藥物的廣泛應(yīng)用，該類患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸得到了一定的改善，但仍有患者因治療效果不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而預(yù)后不佳。

近年來大量臨床研究表明，MMF用于治療LN可取得較好的臨床療效[8-9]，且其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，復(fù)發(fā)率也得到很好的控制。MMF作為一種免疫制劑，能夠抑制淋巴細(xì)胞增生，經(jīng)口服進(jìn)入人體后，發(fā)生系列反應(yīng)后形成霉酚酸，能夠抑制鳥膘吟核普酸的合成，減輕腎臟損害和免疫反應(yīng)，最終改善臨床癥狀[10-11]。 但由于其可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]、價格偏高以及?？朴盟幗?jīng)驗不足等原因，該藥物在臨床上的應(yīng)用受到了一定的影響。大量蛋白尿可加重腎小球的損傷，這也是LN患者腎功能持續(xù)惡化的一個重要原因，因此減少蛋白尿?qū)μ岣忒熜в葹橹匾?。臨床實踐表明，運(yùn)用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論及中西醫(yī)結(jié)合治療LN，特別是在改善患者臨床癥狀、降低尿蛋白、減少不良反應(yīng)發(fā)生率等有顯著效果[13-15]；也有多項研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療LN的總有效率高于單純西醫(yī)治療[16-17]。因此，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療LN的研究，可為制定相關(guān)治療方案提供堅實的理論依據(jù)。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，LN基本病機(jī)為本虛標(biāo)實，其中本虛以腎陰虧虛、脾腎兩虛為主，而標(biāo)實為熱毒熾盛，瘀血阻絡(luò)[14]。亦有觀點(diǎn)認(rèn)為辨證結(jié)合辨病，以補(bǔ)腎解毒為治療法則，在治療上應(yīng)以補(bǔ)腎為主，兼以益氣、健脾調(diào)肝、活血通絡(luò)[13]。本文中所用的金水寶膠囊為補(bǔ)腎益氣的中藥制劑[18-19]，其主藥冬蟲夏草可起到較好的補(bǔ)益肺腎、秘精益氣、抗炎等作用，適合用于該類患者的治療。

表1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較 (±s，n=29)

表1 兩組臨床觀察指標(biāo)的比較 (±s，n=29)

與同一時間點(diǎn)的對照組比較：a P<0.01，bP<0.05

24 h尿蛋白定量/(g/24 h)A Scr/(μmol/L)LB/(g/L)CRP/(mg/L)組別實驗組治療前治療2個月治療4個月治療6個月對照組治療前治療2個月治療4個月治療6個月151.82±21.51 137.43±18.23 132.81±10.99 1.82±0.61 1.28±0.31 25.31±2.8215.82±2.61 29.23±3.09b 12.52±1.78b 35.14±3.26 aa 11.74±1.52a 105.52±11.02a 1.15±0.19 1.01±0.2839.37±4.18a 11.02±1.24a 149.78±20.28 145.39±15.15 138.13±11.01 118.87±10.13 1.85±0.58 1.78±0.49 1.55±0.63 1.13±0.18 26.15±2.79 27.07±3.85 31.12±4.12 33.42±5.27 14.97±2.34 13.89±2.78 13.45±2.91 12.68±2.13

表2 兩組的療效比較 (例)

表3 兩組抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰和補(bǔ)體C3恢復(fù)正常情況的比較 (例)

本文結(jié)果顯示，與同期的對照組比較，實驗組的血清Scr、24 h尿蛋白定量下降，血清白蛋白增加，在各觀察時間點(diǎn)的療效優(yōu)對照組，提示金水寶膠囊和MMF聯(lián)合用藥較單用MMF治療LN可明顯提高療效。治療6個月，與同期的對照組比較，實驗組的dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率較高，補(bǔ)體C3恢復(fù)正常率也較高，而CRP則較低，表明金水寶膠囊與MMF聯(lián)合用藥較單用MMF更有效地抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及狼瘡活動。但其詳細(xì)的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究，可能與金水寶膠囊具有調(diào)節(jié)免疫、改善微炎癥狀態(tài)、抗氧化應(yīng)激等作用有關(guān)[20]，而狼瘡活動得以抑制后，可進(jìn)一步減少尿蛋白，改善腎功能和患者預(yù)后。另外，在本研究中，實驗組不良反應(yīng)明顯少于對照組，提示金水寶膠囊可以減少M(fèi)MF的不良反應(yīng)，可能與其益氣扶正的功能有關(guān)。

綜上所述，金水寶膠囊和MMF聯(lián)合治療LN能顯著提高臨床療效，并可抑制機(jī)體狼瘡活動，減少藥物的不良反應(yīng)，提高用藥的安全性。但由于中藥成分復(fù)雜，金水寶膠囊的具體藥理機(jī)制及作用位點(diǎn)尚不明確。