PD—1/PD—L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床應用進展

石磊 賈秋紅 劉福建

摘 要 胃癌是一種臨床常見惡性腫瘤，具有較強的轉(zhuǎn)移、浸潤能力，患者預后普遍較差。當前，隨著醫(yī)療科技的飛速發(fā)展，該病的手術治療效果有了顯著提高，放療、化療等輔助性治療也取得了相應的進展，但是上述治療手段對于晚期胃癌的治療效果一般。程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）免疫靶點治療對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移具有良好的抑制效果，增強T細胞的活性，起到免疫殺傷腫瘤細胞的作用。本文主要針對PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的應用效果展開綜述。

關鍵詞 PD-1/PD-L1；胃癌；臨床治療

當前，隨著人們生活環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，胃癌的發(fā)生率有了顯著增加的跡象，發(fā)病人群有年輕化趨勢，對人們的生命健康、安全均造成了巨大的威脅。幽門螺桿菌傳播、食材的不同、食物儲存方法的不同以及飲食習慣的不同均會導致胃癌的發(fā)生出現(xiàn)地域性差異。靶向治療在頭頸部癌、腎癌、肺癌等腫瘤的治療中具有顯著效果，為晚期胃癌的治療提供了一定的參考依據(jù)，PD-1/PD-L1對T細胞的活化具有良好的抑制作用，傳遞負性信號，進而阻斷腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，PD-1/PD-L1成為當前臨床研究的熱點。本文結(jié)合自身經(jīng)驗對PD-1/PD-L1在晚期胃癌治療的具體效果進行了深入分析。

PD-1/PD-L1的抗腫瘤效應

腫瘤的生長與自身分泌的部分細胞因子有著極為密切的聯(lián)系，可通過部分信號通路逃避免疫調(diào)控和監(jiān)視，進而促使機體免疫耐受腫瘤細胞，加快了腫瘤的生長速度。PD-1屬于免疫抑制分子的一種，與PD-L1、PD-L2會發(fā)生相互作用，加快T細胞的凋亡，促使腫瘤細胞逃離了機體對其免疫調(diào)控。PD-L1可在正常的活化血管內(nèi)皮細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞、DC細胞、B細胞、T細胞中正常表達。在腎細胞癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、惡性黑色素癌、肺癌等腫瘤細胞表面均可檢測到PD-L1，臨床研究發(fā)現(xiàn)癌組織中的PD-L1水平顯著高于正常組織的。阻斷該通路，促使T細胞活化，將殺傷腫瘤細胞作為胃癌新的一個免疫治療方向。PD-1/PD-L1信號通路以及在胃癌治療中的應用

當前，隨著臨床對胃癌表觀遺傳學、異質(zhì)性、生物分子等的不斷研究，將免疫調(diào)控靶點、胃癌分子亞型作為靶點，明確可獲益的胃癌人群的臨床特點，對PD-1/PD-L1抑制劑的研究成為當前臨床的重點和特點。當前臨床治療晚期胃癌的PD-L1通路抑制劑為Avelumab、Atezolizumab，PD-1通路抑制劑為Pembrolizumab、Nivolumab，其中Pembrolizumab具有較高的親和力，現(xiàn)已被用于治療無法手術切除或者晚期治療無效的黑色素瘤，Nivolumab屬于抗PD-1的一種單克隆藥物，僅僅是作為二三線治療藥物而被研發(fā)，主要是用于二線治療中，Pembrolizumab與Nivolumab在臨床治療方面極為相似，Nivolumab當前已在日本上市。CTLA-4抑制劑為pilimumb、Tremelimumab等。

PD-1由268個氨基酸組成，屬于I型跨膜糖蛋，包括胞質(zhì)區(qū)、疏水跨膜區(qū)、胞外域3部分，胞外域是IgV樣結(jié)構(gòu)域，可引起表達PD-L2、PD-L1的細胞出現(xiàn)免疫耐受，PD-1具有PD-L1、PD-L2兩個受體，PD-1表達在CD8以及CD4的胸腺細胞中，并且會誘導表達于CD8+以及CD4+的樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、B細胞以及T細胞等，PD-1、PD-L1之間的相互作用對于T細胞的抑制起到了一種主導性作用，突出表現(xiàn)在腫瘤的微環(huán)境中，即為免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中具有一定的免疫抑制作用，可以表達在活化的NK細胞和B細胞上。mRNA、PD-L1廣泛表達于患人體正常的器官、組織中，正常情況下，是PD-1的第2個受體，在表達類型方面具有一定的局限性，主要表達在肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上，PD-L1會大量表達于多種腫瘤細胞的細胞膜上，例如間充質(zhì)干細胞、上皮細胞、肝細胞、肌細胞、胰島細胞、血管內(nèi)盤細胞以及胎盤細胞等，同時在肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞以及B細胞上均有免疫表達，在感染或者慢性炎癥的情況下，可對自身免疫系統(tǒng)的攻擊形成一定的保護，并上調(diào)PD-L1，PD-L1上調(diào)之后會結(jié)合T細胞上的PD-1，進而導致T細胞衰竭。在直腸癌、卵巢癌、胸腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞、黑色素瘤等諸多的實體腫瘤中，均可表達PD-L1，導致腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)免疫抑制功效，避免了T細胞的溶解性，進而起到了免疫護盾的效果。在大多數(shù)的腫瘤中，PD-L1多表達于腫瘤病灶，而不是轉(zhuǎn)移灶中，說明PD-L1會選擇性地在腫瘤組織中表達，并且與腫瘤的微環(huán)境有著極為密切的聯(lián)系。PD-1/PD-L1在腫瘤的微環(huán)境中，相互作用對淋巴細胞的增殖、活化等具有良好的抑制作用，加快抗原特異性T細胞的凋亡，促使CD4+細胞分化于Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞，起到免疫調(diào)控的作用，進而引發(fā)T細胞出現(xiàn)功能障礙，對T細胞的功能抑制并調(diào)節(jié)，同時抑制DCs，起到免疫調(diào)節(jié)作用。PD-1/PD-L1具有免疫負性調(diào)控機制，究其原因，可能與PD-L1與PD-1結(jié)合之后，PD-1胞質(zhì)區(qū)中的絡氨酸會出現(xiàn)磷酸化，磷酸化的ITSM在T細胞中會募集到SHP-1與SHP-2，對于AKt的激活以及PI3K具有一定的阻斷效果，進而起到抑制IL-2（細胞因子）、糖代謝的生成、分泌，同時對CD3、ZAP-70的信號連接也具有一定的抑制效果，進而達到阻斷T細胞活化的效果，PD-1以及PD-L1在胃癌中的表達均顯著較癌旁正常組織的高。

在腫瘤細胞免疫中，腫瘤細胞會形成、釋放腫瘤抗原，DCs捕獲，且通過MHC中的MHC I、Ⅱ類分子與抗原結(jié)合，相互作用，對腫瘤細胞進行識別、殺傷。雖然在正常的組織中，PD-L1會防止炎癥的進一步擴散，對組織損傷的區(qū)域具有一定的限制，在維持人體免疫耐受以及保護性免疫具有極為重要的作用，PD-L1在腫瘤的微環(huán)境中會表達上調(diào)，在PD-1與腫瘤之間的相互作用下，效應免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷遭到了一定的阻礙，而作為一種負反饋調(diào)節(jié)機制，它對腫瘤的免疫起到一定的抑制效果，進而導致腫瘤免疫逃逸。

PD-1/PD-L1在逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性、晚期腫瘤患者病情的發(fā)展以及提高患者存活率方面具有顯著的效果，PD-L1通路抑制劑常見的不良反應有嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、乏力等，安全性相對較高，在治療晚期胃癌方面的效果值得期待。治療效果持久，且不良反應相對較低，對不同類型的腫瘤均具有良好的治療效果，與其他的抗腫瘤治療具有一定的區(qū)別，效果獨特。PD-1/PD-L1單克隆抗體目前已經(jīng)在乳腺癌、食管癌、胃癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、膀胱上皮細胞癌、膠質(zhì)母細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞癌、細胞黑色素瘤等多種實體瘤方面經(jīng)過臨床試驗，均取得了獨特的效果，明顯提高了患者的生存率，延長了其生存時間。

總結(jié)與展望

標準化療方案在晚期胃癌的治療中仍然有待進一步研究，根據(jù)腫瘤血管的免疫調(diào)節(jié)、信號傳導、生物調(diào)節(jié)、表觀遺傳、血管生成等方面的靶向治療在不斷地的探索中。PD-1/PD-L1在晚期胃癌的治療中，患者的生存率有了一定的提高，根據(jù)腫瘤生長的微環(huán)境進行調(diào)控，采用多種途徑綜合治療，最大限度地改善患者預后，可為晚期胃癌患者的治療帶來福音。