美羅培南與頭孢曲松防治肝硬化并發(fā)上消化道出血患者院內(nèi)感染效果對(duì)比分析*

劉小麗，方玲，朱明華，何敬堂，李彥琦，劉海濤，那奕文

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是肝硬化（liver cirrhosis，LC）常見的并發(fā)癥和主要死因[1]。Child-Pugh B/C級(jí)LC患者肝臟處于失代償期，抵抗力低下，極易發(fā)生感染，而UGB的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致LC患者丟失大量的血液和免疫因子，進(jìn)一步降低患者的抵抗力，同時(shí)出血還可造成腸道菌群移位，增加感染發(fā)生的危險(xiǎn)性，并加大治療感染的難度。有研究報(bào)道，35%～76%UGB患者在出血5～7 d后繼發(fā)細(xì)菌感染[2]。一旦LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染，病情將很難控制，病死率高達(dá)66.0%[1]。國內(nèi)外研究認(rèn)為，預(yù)防性使用抗菌藥物處理LC并發(fā)UGB患者可降低感染發(fā)生率和再出血率[3，4]。美國肝硬化腹水指南和中國有關(guān)專家共識(shí)均推薦使用第三代頭孢菌素類7 d以預(yù)防LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染。近年來，隨著致病菌譜的變化及頭孢菌素的不合理使用，對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預(yù)防性使用頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松鈉后仍繼發(fā)感染。美羅培南是院內(nèi)革蘭陰性桿菌重癥感染、混合性感染、多重耐藥菌感染和產(chǎn)酶菌感染的首選藥物。本研究預(yù)防性應(yīng)用美羅培南處理43例LC并發(fā)UGB患者，探討了其對(duì)感染的預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2016年1月本院收治的LC并發(fā)UGB患者86例，男性58例，女性28例；年齡28～65歲，平均年齡（54.3±7.3）歲。符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的防治共識(shí)（2008年）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中Child-Pugh B級(jí)60例，C級(jí)26例；乙型肝炎肝硬化58例，酒精性肝硬化23例，原發(fā)性膽汁性肝硬化5例；食管胃底靜脈曲張破裂出血45例，門脈性胃病出血41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh B/C級(jí)、內(nèi)鏡檢查證實(shí)上消化道有活動(dòng)性出血，并有嘔血或/和黑便者、出血至入院時(shí)間＜48 h和住院時(shí)間≥10 d者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前即已存在肺部、腹腔、泌尿系統(tǒng)或其他感染；②肝膽腫瘤、布-加綜合征者；③入院前2周使用過抗菌藥物；④深度昏迷或意識(shí)障礙者；⑤對(duì)本研究所使用的藥物過敏者；⑥患有精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者均簽署知情同意書。將86例患者按入院順序編號(hào)，采用電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字將患者隨機(jī)分為美羅培南組和頭孢曲松組，每組43例，兩組性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、肝硬化病因和出血原因等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進(jìn)行常規(guī)治療，包括吸氧、禁食、糾正水和電解質(zhì)紊亂，輸血以糾正低血容量，給予奧曲肽靜脈滴注止血、奧美拉唑靜脈滴注抑酸及多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方二氯醋酸二異丙胺靜脈滴注護(hù)肝和血漿或人血白蛋白靜脈輸注等支持治療。另分別給予頭孢曲松鈉（湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065641）2.0靜脈滴注，1次/d或美羅培南（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113497）1.0靜脈滴注，2次/d。兩組均持續(xù)用藥至止血后3 d。對(duì)于出現(xiàn)感染的患者，則根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇高敏抗菌藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo) 參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]：①自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎：有明顯臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱超過38℃，且超過48 h，外周血中性粒細(xì)胞＞80%，白細(xì)胞≥10.0×109/L或腹水多形核白細(xì)胞≥0.25×109/L，或腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性，排除其他感染；②呼吸系統(tǒng)感染：有相應(yīng)的癥狀和體征，痰培養(yǎng)或咽拭子培養(yǎng)陽性，或影像學(xué)檢查陽性；③泌尿系統(tǒng)感染：有尿路刺激征，中段尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性；④敗血癥：有相應(yīng)的癥狀或體征，血培養(yǎng)陽性；⑤其他：如化膿性腮腺炎、其他疑似感染等。采用酶聯(lián)熒光分析法檢測(cè)血清降鈣素原（procalcitonin，PCT，法國梅里埃公司試劑和梅里埃公司生產(chǎn)的VIDAS全自動(dòng)酶聯(lián)熒光分析儀）；采用偶氮顯色基質(zhì)法檢測(cè)血清內(nèi)毒素（endotoxin，ETX，北京金山川科技發(fā)展有限公司試劑和MB-80微生物快速動(dòng)態(tài)檢測(cè)系統(tǒng)）；采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白 介 素 -6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、γ- 干擾素（γ-interferon，IFN-γ，美國R&D公司試劑和R&D550酶標(biāo)儀）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t或F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組感染、再出血和病死率(%)比較

2 結(jié)果

2.1 兩組感染率、再出血率和病死率比較 治療后，兩組大多患者出血止。美羅培南組感染率和再出血率顯著低于頭孢曲松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組4周內(nèi)病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 1）。

表2 兩組血清PCT、ETX和細(xì)胞因子水平(±s)比較

表2 兩組血清PCT、ETX和細(xì)胞因子水平(±s)比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) PCT（ng/ml） ETX（pg/ml） TNF-α（ng/ml） IL-6（ng/ml） IL-8（ng/ml） IFN-γ（ng/ml）美羅培南 治療前 43 0.56±0.06 14.9±3.6 25.6±4.1 37.6±5.5 16.6±2.1 23.9±4.6治療 7 d 41 0.32±0.05① 10.3±2.5① 20.5±3.6① 26.5±4.0 12.3±1.9① 19.1±3.6①治療 14 d 40 0.27±0.03① 7.7±1.9① 12.3±2.3① 17.6±2.3 8.4±1.4① 12.6±2.4①頭孢曲松 治療前 43 0.57±0.06 15.1±3.1 26.3±4.3 35.3±5.1 16.6±2.7 22.4±4.1治療 7 d 41 0.40±0.05 13.1±3.1 24.2±3.9 27.1±4.2 14.8±2.0 16.3±3.5治療 14 d 39 0.32±0.04 10.6±2.4 16.8±2.3 18.7±2.6 11.4±1.6 8.7±1.9

2.2 兩組血清PCT、ETX和細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組血清 PCT、ETX、TNF-α、IL-6、IL-8 和IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d和14 d，美羅培南組PCT、ETX、TNF-α和IL-8水平均顯著低于頭孢曲松組（P＜0.05，表2）。2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 用藥后，美羅培南組發(fā)生皮疹2例，而頭孢曲松組發(fā)生皮疹1例，經(jīng)停藥后，皮疹消退。

3 討論

由于Child-Pugh B/C級(jí)LC并發(fā)UGB患者肝臟處于失代償期，免疫功能較差，消化道出血導(dǎo)致腸道微生態(tài)改變，腸道菌群移位，加之診療過程中有侵入性操作的可能，極容易發(fā)生醫(yī)院感染。在LC并發(fā)UGB患者中，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎最常見，占40%～70%，其次是肺部感染，占15%～20%，第三是尿路感染，占5%～10%[7]。LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染與Child-Pugh分級(jí)呈正相關(guān)（OR＝2.036）[8]。在一項(xiàng)對(duì)LC并發(fā)UGB患者醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)，隨著Child-Pugh分級(jí)變差，患者醫(yī)院感染率升高[9]。

雖然臨床對(duì)于LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用抗菌藥物基本達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于抗菌藥物的選擇卻存在較大的爭(zhēng)議。美國肝硬化腹水指南和我國專家共識(shí)均推薦預(yù)防性使用頭孢曲松鈉7 d。但近年來，隨著致病菌譜的變化及頭孢菌素的不合理使用，第三代頭孢菌素的耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預(yù)防性使用頭孢曲松鈉后仍繼發(fā)感染。研究報(bào)道，82例LC并發(fā)UGB患者在給予頭孢曲松鈉預(yù)防性治療7 d后，仍有38例（46.4%）患者繼發(fā)感染[10]。在對(duì)LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用頭孢他啶或頭孢曲松治療后，感染發(fā)生率分別為37.6%和34.2%，預(yù)防感染失敗率較高[11]。

美羅培南是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用[12]。美羅培南除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，是院內(nèi)重癥感染、以革蘭陰性桿菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染和產(chǎn)酶菌感染的首選藥物[13]。在LC繼發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者，檢出率排在前三位的病原菌為大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，病原菌對(duì)美羅培南的敏感率高達(dá)89.7%。腹腔感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌者對(duì)美羅培南的敏感率均達(dá)85%以上[14]，也有人發(fā)現(xiàn)醫(yī)院感染檢出的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南的敏感率均為100.0%[15]。LC并發(fā)UGB繼發(fā)SBP患者腹水檢出的病原菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，而繼發(fā)肺炎檢出的病原菌以肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌為主[16]。本研究中，我們預(yù)防性使用美羅培南后，僅有4例發(fā)生感染，以自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎為主，顯著低于頭孢曲松組，提示美羅培南對(duì)LC并發(fā)UGB患者感染的預(yù)防效果優(yōu)于頭孢曲松。

國內(nèi)外研究報(bào)道顯示，對(duì)LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用抗菌藥物在降低醫(yī)院感染率的同時(shí)，可降低再出血率，進(jìn)而降低病死率[17]。對(duì)LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用頭孢曲松鈉后，患者再出血率和病死率分別為25.6%和19.7%，均低于未預(yù)防性使用抗菌藥物組的37.4%和25.6%[18，19]。本研究?jī)山M在預(yù)防性使用抗菌藥物后，美羅培南組再出血率低于頭孢曲松組（P＜0.05）。在LC并發(fā)UGB患者，細(xì)菌感染與控制出血失敗獨(dú)立相關(guān)[20]。

PCT是Assicot et al在1993年發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥指標(biāo)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于各類感染性疾病的診斷、鑒別診斷、指導(dǎo)治療、感染嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后判斷等[21]?，F(xiàn)有研究表明，當(dāng)PCT＜0.1 ng/ml時(shí)，提示無細(xì)菌感染，可不使用抗生素；當(dāng)其在0.1～0.25 ng/ml時(shí)，提示可能無細(xì)菌感染，不建議使用抗生素；當(dāng)其為0.25～0.5 ng/ml時(shí)，認(rèn)為可能有細(xì)菌感染，建議應(yīng)用抗生素。ETX是革蘭陰性菌細(xì)胞壁類脂多醣體，可激活免疫細(xì)胞，觸發(fā)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使 TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ 等細(xì)胞因子過度表達(dá)，與腹膜炎、敗血癥的發(fā)生密切相關(guān)。值得注意的是，美羅培南組在治療后血清PCT、ETX和細(xì)胞因子水平均低于頭孢曲松組，提示美羅培南不僅在感染的預(yù)防方面效果優(yōu)于頭孢曲松，其對(duì)感染的控制效果也優(yōu)于頭孢曲松。