檜木醇的合成新工藝研究

劉　瑋，樊　振，李宏衛(wèi)，馬珍珍，姜玉欽

(1.中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)股份有限公司，北京　100061；2.天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店　463000；3.河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，河南省手性醇類藥物工程技術(shù)研究中心，河南 新鄉(xiāng)　453007)

檜木醇(Hinokitol)，化學(xué)名稱為2-羥基-4-(1-甲基乙基)-2,4,6-環(huán)庚三烯-1-酮，分子式為C10H12O2，分子量為164.2。檜木醇是由日本科學(xué)家Anderson從臺(tái)灣扁柏的樹干中提取的一種具有卓酚酮骨架的單萜類的天然化合物，屬于托酚酮族化合物。檜木醇有良好的抗菌性、保濕性和害蟲忌避效果，可做為抗菌、防蟲劑。檜木醇是臺(tái)灣扁柏精油的主要成分，具有廣泛的生物活性，有較強(qiáng)的殺菌能力，對(duì)一般細(xì)菌的最小抑菌濃度為10～100ppm，氣味芬芳而效果良好，能殺死空氣中細(xì)菌、微菌，能夠防止害蟲侵害人體、抑制人類病源菌。目前檜木醇廣泛用于生產(chǎn)沐浴露、化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等產(chǎn)品。檜木醇對(duì)抑制金黃色葡萄球菌有很好的效果。另外，檜木醇在土傳病害方面的防治上具有突出效果。

因天然資源有限，近年來國(guó)內(nèi)外大力研發(fā)其合成技術(shù)?，F(xiàn)有合成路線主要有：(1)從甲氧基環(huán)庚三烯經(jīng)異丙基環(huán)庚三烯酮和氨基異丙基環(huán)庚三烯酮合成[1]；(2)從香芹酮經(jīng)環(huán)氧化、縮醛化等六步反應(yīng)合成[2]；(3)以異丙基環(huán)己酮或異丙基環(huán)己烯酮為原料合成羥基腈，再轉(zhuǎn)變?yōu)楫惐h(huán)庚酮，經(jīng)氧化、溴化、脫溴化氫得到[3]；(4)溴代環(huán)庚三烯酮與一種有機(jī)物反應(yīng)，然后催化氫化得到[4]；(5)環(huán)戊二烯在氫氧化鉀作用下與異丙基溴發(fā)生烷基化反應(yīng)得到1-異丙基環(huán)戊二烯，再與二氯乙酰氯加成，最后擴(kuò)環(huán)得到檜木醇。但是前四條路線比較復(fù)雜，或產(chǎn)率較低，或純度較低，或是原料不易得到，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。而上述第五條的合成方法所用原料環(huán)戊二烯價(jià)廉易得，合成步驟少，但第一步烷基化反應(yīng)合成1-異丙基環(huán)戊二烯過程中，使用氫氧化鉀產(chǎn)品收率較低，且易引入副產(chǎn)物2-異丙基環(huán)戊二烯與5-異丙基環(huán)戊二烯，繼而在進(jìn)行下一步1-烯酮加成物的合成過程中同樣的會(huì)生成副產(chǎn)物2-烯酮加成物與5-烯酮加成物，所以該反應(yīng)體系的選擇及投料比成為提高收率和純度的重要研究方向，本發(fā)明在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，使用金屬鈉代替氫氧化鉀，研究了一種高純度、高收率的檜木醇制備方法。

圖1反應(yīng)路線

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1　試劑與儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義市予華儀器有限公司)；pH計(jì)(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司)；HPLC 1260高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司)環(huán)戊二烯(99.5%，阿爾法試劑)；二氯乙酰氯(99%，阿拉丁試劑)；三乙胺(98%，國(guó)藥集團(tuán))；醋酸(99%，國(guó)藥集團(tuán))；其余試劑均為市售分析純

1.2　合成部分

1.2.11-異丙基環(huán)戊二烯的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將金屬鈉(14 g，0.6 mol)溶解于四氫呋喃(250 g)中，加入環(huán)戊二烯(48 g，0.72 mol)，30℃下反應(yīng)1 h，減壓蒸去四氫呋喃后，加入二甲基亞砜(50 g)，得到環(huán)戊二烯基鈉的二甲基亞砜溶液。向此溶液中加入正己烷(142 g)，冷卻至0℃，50min內(nèi)滴入異丙基溴(148 g，1.2 mol)，加料期間保持溫度不超過5℃，滴加完不超過10℃；然后緩慢加入1 N鹽酸溶液(62 g)和正己烷(155 g)，10℃下攪拌5 min，靜置5 min后，分離出有機(jī)層和水層，得到含異丙基環(huán)戊二烯的溶液(420 g)，將此溶液于20.0℃下靜置6 h進(jìn)行異構(gòu)化，異構(gòu)體的比例變成1位∶5位∶2位=96.3∶1.7∶2.0，收率95.2%。

1.2.27,7-二氯-3-異丙基-雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的合成

將異丙基環(huán)戊二烯(61.77 g，0.571 mol)溶于正己烷(500 mL)中，0℃下，緩慢加入二氯乙酰氯(92.58 g，0.658 mol)，然后0℃下，于2 h內(nèi)滴加完三乙胺(66.58 g，0.658 mol)，再加入1 N鹽酸溶解反應(yīng)生成的鹽，分離出有機(jī)層，得到含烯酮加成物7,7-二氯-3-異丙基-雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的正己烷溶液，蒸去溶劑后減壓蒸餾，得到107 g含烯酮加成物的餾分，收率85.8%，純度98%。GC分析異構(gòu)體的比例為1位∶5位∶2位=99.8∶0∶0.2。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：5.91 (s,1H),3.37(t,J1=8.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),3.06(t,J1=12.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),2.82-2.81 (m,2H),2.57-2.56(m,1H),1.77(s,6H)。

1.2.3檜木醇的合成

將烯酮加成物(173.76 g，0.761 mol)溶于叔丁醇(1032 g)、水(274 g)和醋酸(274 g)的混合溶劑中，加熱至回流?；亓飨碌渭尤野?539.04 g，5.327 mol)，2.5 h滴加完畢，繼續(xù)回流1.5 h后，冷卻至室溫。依次加入水(1575 g)、濃鹽酸(119 g)和正己烷(1000 mL)，分層。將有機(jī)層減壓蒸去溶劑，得到檜木醇粗品130.09 g(純度79.9%)，收率83.2%。將粗產(chǎn)物減壓蒸餾，在45～90℃/1 mm Hg餾出前餾分后，收集約95℃/1 mm Hg的主餾分，得到106.64 g檜木醇，蒸餾回收率97.5%。40℃下將此餾分溶于正己烷(500 mL)，以每分鐘1～2℃的速度冷卻至0℃。析出晶體，抽濾，濾餅用冷至0℃的正己烷洗滌，干燥，得到93.27 g(0.568 mol)檜木醇晶體，純度99.9%，結(jié)晶回收率92.1%。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):7.90(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),4.31(dd,J1=16.0Hz,J2=8.0Hz,1H),3.34 (t, J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.04-2.01(m,3H),1.36(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,3H)。

2　 結(jié)果與討論

2.1　堿對(duì)1-異丙基環(huán)戊二烯收率的影響

環(huán)戊二烯與異丙基溴反應(yīng)得到1-異丙基環(huán)戊二烯，該反應(yīng)屬于烷基化反應(yīng)，該類反應(yīng)的重點(diǎn)在于堿性反應(yīng)條件的選擇。我們篩選了各種堿對(duì)反應(yīng)的影響。

由表1可以看出，使用金屬鈉和氫化鈉作為催化劑，產(chǎn)品收率都比較高，分別達(dá)到95.2%和93.7%，但是氫化鈉使用過程中會(huì)有氫氣放出，操作比較危險(xiǎn)，并且氫化鈉中含有煤油，后處理比較麻煩，因此我們選擇金屬鈉為催化劑。

表1　堿對(duì)反應(yīng)的影響

2.3　金屬鈉的量對(duì)1-異丙基環(huán)戊二烯收率的影響

我們固定其他的反應(yīng)條件不變，對(duì)金屬鈉的投料量進(jìn)行了篩選。

表3　金屬鈉的量對(duì)產(chǎn)品收率的影響

由表3可以看出，隨著金屬鈉投料量的降低，產(chǎn)品收率逐漸降低，投料量太大，后處理比較麻煩，因此選擇n(金屬鈉)∶n(環(huán)戊二烯)為1∶1.2為最佳投料量。

3　總結(jié)

本文設(shè)計(jì)的檜木醇的合成路線，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求很低，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。