牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的可行性觀察及對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、β-內(nèi)啡肽表達(dá)的影響

劉啟方，劉元林，楊潤(rùn)平，李曉鵬

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia,PHN）為帶狀皰疹患者的皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛，臨床表現(xiàn)為劇烈疼痛，且該病持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。PHN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與患者的免疫水平、發(fā)病年齡、帶狀皰疹原發(fā)疾病等有關(guān)，伴有神經(jīng)性疼痛且疼痛部位不固定，治療方法主要采用止痛、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及物理治療等[3-4]。牛痘疫苗致炎兔皮提取物具有鎮(zhèn)痛、改善末梢微循環(huán)等作用，適應(yīng)癥為癥狀性神經(jīng)痛[5]。本研究旨在探討牛痘疫苗致炎兔皮提取物在治療 PHN中的可行性及對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）、β-內(nèi)啡肽表達(dá)的影響。

1　資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2017年9月海軍總醫(yī)院收治的78例PHN患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2016年《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛，且疼痛程度評(píng)分＞5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神心理疾患或不能配合治療患者；②合并有其他疼痛癥狀患者；③近期接受其他治療患者；④合并全身系統(tǒng)疾病患者；⑤認(rèn)知障礙患者；⑥藥物過敏患者及妊娠期和哺乳期的婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，見表1。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general data

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，即加巴噴丁膠囊0.1 g和甲鈷胺片0.5 g，均3次/d，口服。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予牛痘疫苗致炎兔皮提取物（恩再適）（威世藥業(yè)有限公司 規(guī)格3 ml）治療，3 ml恩再適注射液加入到100 ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，1次/ d。2組患者分別治療3周后觀察臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 治療3周后觀察臨床療效，疼痛消失、功能恢復(fù)為痊愈；疼痛減輕、疼痛程度降低80%以上、功能恢復(fù)為顯效；偶有疼痛，疼痛程度降低20%～80%，功能改善為有效；疼痛及功能無改善為無效。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/患者例數(shù)×100%。采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale, VAS）評(píng)價(jià)疼痛程度，評(píng)分越高疼痛越劇烈。觀察并記錄患者的疼痛面積。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表（pittsburgh sleep quality index, PSQI）評(píng)估睡眠質(zhì)量。取靜脈血0.5 ml，3000 r/min離心10 min，取上清，采用ELISA法檢測(cè)患者血清BDNF和β-內(nèi)啡肽水平，試劑盒購于美國(guó)貝克曼公司，嚴(yán)格按照說明書操作。同時(shí)觀察2組患者的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)用四格表χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈近似正態(tài)分布，以±s表示，采用成組t檢驗(yàn)（組間方差齊），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1 臨床療效比較 治療3周后，研究組的總有效率為92.31%，高于對(duì)照組的71.79%（χ2=8.000，P=0.005）。見表2。

表2 臨床療效比較[例（%）]Table 2 Comparison of clinical curative effect[cases(%)]

2.2 疼痛VAS評(píng)分、疼痛面積和睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分比較 比較對(duì)照組和研究組治療前后的疼痛VAS評(píng)分、疼痛面積和睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分變化值，研究組治療前后變化值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表明研究組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 疼痛VAS評(píng)分、疼痛面積和睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of VAS pain score, pain area and sleep quality PSQI score(±s)

表3 疼痛VAS評(píng)分、疼痛面積和睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of VAS pain score, pain area and sleep quality PSQI score(±s)

組別 n VAS評(píng)分(分) 疼痛面積(cm2) PSQI評(píng)分(分)治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d對(duì)照組 39 6.17±1.21 3.78±0.96 2.39±0.26 102.37±10.33 58.16±9.24 44.21±4.45 14.14±3.27 9.06±2.14 5.08±0.82研究組 39 6.09±1.01 1.28±0.57 4.81±0.25 103.05±11.12 22.56±8.49 80.49±5.90 14.28±3.43 5.44±1.69 8.84±0.93 t值 42.125 33.661 18.900 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 BDNF和β-內(nèi)啡肽水平比較 對(duì)比2組患者治療前后血清BDNF和β-內(nèi)啡肽水平變化。研究組與對(duì)照組相比在BDNF和β-內(nèi)啡肽水平前后變化方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即研究組對(duì)BDNF和β-內(nèi)啡肽表達(dá)的促進(jìn)能力強(qiáng)于對(duì)照組。見表4。

2.4 藥物不良反應(yīng)比較 研究組發(fā)生惡心、嘔吐3例，皮疹2例，頭暈2例，胃部不適1例；對(duì)照組發(fā)生惡心、嘔吐2例，皮疹1例，頭暈3例，胃部不適1例。研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%與對(duì)照組的17.95%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.083，P=0.774）。

3　討　論

PHN常見于免疫力低下的老年患者或AIDS患者，表現(xiàn)為皮膚敏感性增加，疼痛劇烈，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[7-8]。PHN發(fā)病機(jī)制尚未完全得到闡明，也無有效的治療方案，目前治療的目的主要是緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量[9]，主要采用中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥或非甾體抗炎藥，但效果并不理想[10]，且由于該病是頑固性疼痛，需要較長(zhǎng)時(shí)間的治療，可能具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如何快速消除PHN患者的神經(jīng)病理性疼痛成為臨床亟待解決的問題。恩再適是牛痘病毒疫苗在家兔皮膚上接種后產(chǎn)生免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)提純出的一種非蛋白生物活性物質(zhì)，富含多糖，具有較強(qiáng)的神經(jīng)親和性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示外周損傷神經(jīng)周圍多次給予恩再適后，大鼠機(jī)械痛閾值上升，可緩解疼痛癥狀[11]。同時(shí)研究表明BDNF集中分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，能促進(jìn)多種神經(jīng)元再生、修復(fù)和保護(hù)損傷神經(jīng)元，參與外周神經(jīng)元的修復(fù)。黃伸等[12]用恩再適治療PHN取得一定療效的同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者血清BDNF表達(dá)水平升高；而β-內(nèi)啡肽是人體內(nèi)重要的內(nèi)源性阿片肽神經(jīng)遞質(zhì)，具有強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛作用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肉毒素可通過促進(jìn)β-內(nèi)啡肽分泌，有效緩解PHN[13]。因此，探討恩再適治療PHN的可行性以及對(duì)血清BDNF、β-內(nèi)啡肽表達(dá)的影響，可為臨床治療提供依據(jù)。

表4 BDNF和β- 內(nèi)啡肽水平比較（±s）Table 4 Comparison of the levels of BDNF and β-endorphin(±s)

表4 BDNF和β- 內(nèi)啡肽水平比較（±s）Table 4 Comparison of the levels of BDNF and β-endorphin(±s)

組別 n BDNF(μg/L) β-內(nèi)啡肽(μg/L)治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d對(duì)照組 39 13.17±3.57 16.75±3.96 3.58±0.41 110.25±14.34 123.47±15.11 13.22±3.24研究組 39 13.11±4.01 18.76±3.57 5.65±0.39 109.02±13.12 125.25±16.08 16.23±4.52 t值 22.914 3.381 P值 0.000 0.001

恩再適具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、抗變態(tài)反應(yīng)、改善末梢微循環(huán)及抗過敏反應(yīng)等多種藥理作用，可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，抑制緩激肽釋放，抑制炎癥反應(yīng)，顯著改善患者的臨床癥狀[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的總有效率為92.31%高于對(duì)照組的71.79%，研究組的疼痛VAS評(píng)分、疼痛面積和睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示恩再適治療PHN具有較好的臨床療效。研究組的BDNF和β-內(nèi)啡肽水平均高于對(duì)照組，顯示恩再適治療PHN可升高患者血清BDNF、β-內(nèi)啡肽表達(dá)水平。提示恩再適治療PHN可能通過增強(qiáng)BDNF和β- 內(nèi)啡肽的表達(dá)水平，達(dá)到修復(fù)神經(jīng)并止痛的效果[15]。同時(shí)通過可行性研究發(fā)現(xiàn)，2組患者的藥物不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、皮疹、頭暈和胃部不適，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后不良反應(yīng)消失，研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%，與對(duì)照組的17.95%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恩再適治療PHN具有較好安全性。

綜上所述，恩再適治療PHN具有較好的臨床療效，可減輕患者疼痛程度、縮小疼痛面積和改善睡眠質(zhì)量，可能與提高血清BDNF和β-內(nèi)啡肽表達(dá)有關(guān)，且具有良好的安全性，值得臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察，為其治療PHN提供可靠理論依據(jù)。