CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)穩(wěn)定期腎移植受者他克莫司血藥濃度及腎功能的影響

衛(wèi)澤武　王學(xué)彬　張文文　楊云云　高麗紅　馬多玲　肖成武　王卓　高申

中圖分類號(hào) R969.3；R699.2；R968 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）02-0183-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.10

摘 要 目的：探討細(xì)胞色素P450（CYP）3A5*3（rs776746）基因多態(tài)性對(duì)穩(wěn)定期腎移植受者他克莫司（TAC）血藥濃度和腎功能的影響。方法：選擇1995年3月-2014年12月于我院行腎移植術(shù)并于術(shù)后接受以TAC為基礎(chǔ)的三聯(lián)抗排斥方案（TAC+麥考酚鈉+醋酸潑尼松）治療且行定期門診隨訪的穩(wěn)定期腎移植受者98例，收集其2016年1-12月的隨訪信息。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)腎移植受者的TAC血藥谷濃度，并計(jì)算經(jīng)體質(zhì)量和日劑量校正的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度（C/D）值；采用干化學(xué)法檢測(cè)血肌酐（Scr）水平；采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法、直接測(cè)序法檢測(cè)CYP3A5*3基因分型。采用Kruskal Wallis H檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析CYP3A5*3基因多態(tài)性與TAC的C/D值、Scr水平的相關(guān)性。結(jié)果：98例腎移植受者中，CYP3A5*3 *1/*1（AA）、*1/*3（AG）、*3/*3（GG）型分別有9、37、52例，各基因型頻率分別為9.18%、37.76%、53.06%，均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（P>0.05）。不同基因型受者TAC血藥谷濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；TAC劑量和C/D值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，CYP3A5*3 *3/*3型受者TAC劑量顯著低于*1/*3、*1/*1型受者，且*1/*3型受者顯著低于*1/*1型受者；*3/*3型受者TAC的C/D值顯著高于*1/*3、*1/*1型受者，且*1/*3型受者顯著高于*1/*1型受者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同基因型受者Scr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)我國(guó)穩(wěn)定期腎移植受者TAC的血藥濃度有顯著影響，*3等位基因攜帶者TAC的C/D值更高，且每日所需的TAC劑量更低；但CYP3A5*3基因多態(tài)性可能與其Scr水平無關(guān)。

關(guān)鍵詞 CYP3A5*3基因；基因多態(tài)性；他克莫司；穩(wěn)定期；腎移植；血藥濃度；腎功能

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the influence of CYP3A5*3（rs776746） genetic polymorphism on blood concentration of tacrolimus （TAC） and renal function in renal transplant recipients during the stable period. METHODS： A total of 98 renal transplant recipients during the stable period receiving TAC-based triple anti-rejection scheme （TAC+sodium mycophenol+prednisone acetate） after surgery and regular follow-up were selected from our hospital during Jan. 1995-Dec. 2014. The follow-up information during Jan.-Dec. 2016 was also collected. Trough concentration of TAC in renal transplant recipients was determined by chemiluminescence microparticle immuno assay. Standard blood concentration （C/D） was calculated after corrected with body weight and daily dose. Scr level was detected with dry chemistry method. CYP3A5*3 genotype was detected by PCR-RFLP and direct sequencing. The relationship of CYP3A5*3 genetic polymorphism with TAC C/D value and Scr level was determined by Kruskal Wallis H or Mann-Whitney U assay. RESULTS： Among 98 renal transplant recipients， there were 9 cases of CYP3A5*3 *1/*1（AA） genotype， 37 cases of *1/*3（AG） genotype and 52 cases of *3/*3（GG）genotype. The gene frequencies were 9.18%， 37.76%， 53.06%， which were all in line with Hardy-Weinberg equilibrium （P>0.05）. There was no statistical significance in trough concentration of TAC among different genotypes （P>0.05）. There was statistical significance in TAC dose and C/D value among different genotypes （P>0.05）. TAC dose of CYP3A5*3 *3/*3 genotype recipients was significantly lower than those of *1/*3 and *1/*1 genotype recipients； that of *1/*3 genotype recipients was significantly lower than that of *1/*1 genotype recipients. C/D value of *3/*3 genotype recipients was significantly higher than those of *1/*3 and *1/*1 genotype recipients； that of *1/*3 genotype recipients was significantly higher than that of *1/*1 genotype recipients， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in Scr levels among different genotypes （P>0.05）. CONCLUSIONS： CYP3A5*3 genetic polymorphism significantly influences blood concentration of TAC in renal transplant recipients during the stable period， and *3 allele carriers have higher C/D values and need smaller TAC daily dose. CYP3A5*3 genetic polymorphism may be not associated with Scr level.

KEYWORDS CYP3A5*3 gene； Genetic polymorphism； Tacrolimus； Stable period； Renal transplantation； Plasma concentration； Renal function

他克莫司（Tacrolimus，TAC）屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），是腎移植受者術(shù)后所用免疫抑制劑聯(lián)合給藥方案中的基礎(chǔ)藥物[1]。由于TAC治療窗窄、藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，故穩(wěn)定期腎移植受者必須定期隨訪，且TAC用藥劑量必須根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic drug monitoring，TDM）結(jié)果不斷調(diào)整，使其血藥濃度維持在治療窗內(nèi)[2]。TAC藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異主要受細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）同工酶CYP3A5酶活性的影響，而該酶活性很大程度上取決于CYP3A5*3單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP），即其第3內(nèi)含子6986A>G（rs776746）堿基突變導(dǎo)致第109位提前出現(xiàn)終止密碼子，進(jìn)而翻譯出無功能的CYP3A5蛋白，使得純合子攜帶者（*3/*3，非表達(dá)者）的酶活性低于*1/*3和*1/*1攜帶者（表達(dá)者）[3]。CYP3A5*3的SNP對(duì)我國(guó)腎移植受者TAC代謝的影響是明確的，即為達(dá)到相同水平的TAC靶濃度，腎移植受者攜帶CYP3A5*1等位基因（AA和AG型，即*1/*1和*1/*3型）比CYP3A5*3純合子（GG型，即*3/*3型）需要更高的TAC日劑量[4-5]。此外，腎移植受者需定期隨訪并監(jiān)測(cè)血肌酐（Serum creatinine，Scr）水平，以評(píng)估其移植腎的功能[6]。腎功能的穩(wěn)定對(duì)于移植腎受者的長(zhǎng)期生存至關(guān)重要[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3的SNP對(duì)穩(wěn)定期腎移植受者腎功能的影響尚存在爭(zhēng)議[8-9]。本研究以我國(guó)穩(wěn)定期腎移植受者為對(duì)象，初步探討其CYP3A5*3（rs776746）基因多態(tài)性對(duì)TAC標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度（Dose adjusted blood concentration，C/D）及Scr水平的影響，分析CYP3A5*3基因多態(tài)性與穩(wěn)定期腎移植受者TAC給藥方案和腎功能的相關(guān)性，以期為臨床個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后，選擇1995年3月1日-2014年12月31日在我院接受腎移植手術(shù)，且行長(zhǎng)期門診隨訪的穩(wěn)定期腎移植受者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎移植受者術(shù)后使用以TAC為基礎(chǔ)的三聯(lián)抗排斥方案；（2）腎移植術(shù)后時(shí)間超過12個(gè)月（穩(wěn)定期）；（3）年齡>18歲；（4）肝功能正常；（5）未聯(lián)合使用CYP3A酶抑制劑或誘導(dǎo)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）二次移植的腎移植受者；（2）使用環(huán)孢素的腎移植受者。

本研究共納入穩(wěn)定期腎移植受者98例。其中，男性32例、女性66例，平均年齡（44.36±9.79）歲，平均體質(zhì)量（63.95±10.78）kg，腎移植術(shù)后中位時(shí)間為49.50（28.75，98.25）個(gè)月。所有腎移植受者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法及隨訪

1.2.1 治療方法 所有腎移植受者術(shù)后均接受他克莫司+麥考酚鈉+醋酸潑尼松三聯(lián)抗排斥方案：他克莫司膠囊（商品名：普樂可復(fù)，愛爾蘭Astellas Pharma Co. Limited，注冊(cè)證號(hào)： H20084386，規(guī)格：0.5 mg）每日0.04～0.20 mg/kg，q12 h，于餐前1 h或餐后2～3 h口服；麥考酚鈉腸溶片（商品名：米芙，瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，注冊(cè)證號(hào)：H20080647，規(guī)格：180 mg）每次0.18～0.72 g，q12 h，于餐后0.5 h口服；醋酸潑尼松片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格：5 mg）每日2.5～10.0 mg，qd，于晨起餐后0.5 h口服。

1.2.2 隨訪 所有腎移植受者術(shù)后均至門診進(jìn)行定期隨訪。隨訪期間，在治療藥物監(jiān)測(cè)室檢測(cè)TAC血藥濃度的同時(shí)，由腎移植臨床藥師提供用藥教育和咨詢，并收集當(dāng)天的TAC血藥濃度、肝功能（總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、球蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶）及腎功能（Scr、尿素、血糖、血鉀）等資料。本研究納入所有腎移植受者2016年1月1日-12月31日的隨訪信息。

1.3 TAC血藥谷濃度的檢測(cè)及C/D值的計(jì)算

腎移植受者于門診隨訪當(dāng)日早晨7：00-8：00（服藥前0.5 h）在門診檢驗(yàn)科采集外周靜脈血1 mL，置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝管中，并于8：30前送至藥學(xué)部治療藥物監(jiān)測(cè)室。按照TAC檢測(cè)試劑盒（美國(guó)Abbott公司）說明書對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理，預(yù)處理后的血漿樣品采用Architect i1000SR型全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)Abbott公司）和化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析（Chemiluminescence microparticle immuno assay，CMIA）法進(jìn)行檢測(cè)[10]，計(jì)算其C/D值[（ng·kg）/（mL·mg），以測(cè)得的TAC血藥谷濃度（Concentration）除以經(jīng)體質(zhì)量校正的TAC日劑量（Dosage）]。

1.4 Scr水平的檢測(cè)

腎移植受者于門診隨訪當(dāng)日早晨7：00-8：00（服藥前0.5 h）在門診檢驗(yàn)科采集外周靜脈血1 mL，置于含分離膠、促凝劑的真空采血管中，按照Scr檢測(cè)試劑盒（美國(guó)強(qiáng)生公司）說明書方法操作，采用VITROS 350型全自動(dòng)干化學(xué)分析儀（美國(guó)強(qiáng)生公司）和干化學(xué)法檢測(cè)其體內(nèi)Scr水平。

1.5 CYP3A5*3基因分型的檢測(cè)

使用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（Polymerase chain reaction-restriction fragement length polymorphism，PCR-RFLP）法和直接測(cè)序法檢測(cè)各腎移植受者的CYP3A5*3基因分型[11]。

1.5.1 DNA的提取 將留取檢測(cè)TAC血藥谷濃度的剩余全血樣本置于EDTA-K2抗凝管中，于2～4 ℃冰箱中保存，8 h后轉(zhuǎn)移至-20 ℃冰箱中，冷凍；標(biāo)本存放時(shí)間超過1個(gè)月后，再轉(zhuǎn)移至-80 ℃冰箱中。按血液標(biāo)本DNA提取試劑盒（大連寶生物工程有限公司）說明書提取DNA。

1.5.2 引物設(shè)計(jì) 根據(jù)CYP3A5*3（rs776746）基因的目標(biāo)序列和所選擇的多態(tài)性位點(diǎn)，采用Sequenom Mass- ARRAY Assay Design 3.1軟件（美國(guó)Sequenom公司），由上海歐易生物有限公司設(shè)計(jì)、合成多重PCR特異性擴(kuò)增引物和特異性延伸引物：5′ -ACTGCCCTTGCAGC- ATTTA-3′（正向）、5′ -CCAGGAAGCCAGACTTTGA-3′ （反向），引物長(zhǎng)度為393 bp。

1.5.3 PCR反應(yīng)體系和擴(kuò)增條件 反應(yīng)體系含DNA模板1 μL，10×rTaq Buffer 3 μL，50×dNTP mix 0.5 μL，正、反向引物各0.5 μL，Takara rTaq 0.4 μL，加入ddH2O至總體積達(dá)40 μL。在ABI 9700型PCR儀（美國(guó)ABI公司）上進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增條件為：95 ℃預(yù)變性2 min，95 ℃變性20 s，55 ℃退火20 s，72 ℃延伸30 s，最后72 ℃再延伸10 min，共35個(gè)循環(huán)[11]。

1.5.4 基因分型 使用ABI 3730XL型測(cè)序儀（美國(guó)ABI公司）和直接測(cè)序法進(jìn)行序列測(cè)定，以確定各腎移植受者的CYP3A5*3基因分型[11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SHEsis在線分析軟件（http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）對(duì)CYP3A5*3等位基因和基因型頻率進(jìn)行分析，并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)（當(dāng)P>0.05時(shí)，表明各基因型頻率達(dá)到遺傳平衡）。

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用Levene檢驗(yàn)對(duì)正態(tài)分布的變量進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA）或Student Newman Keuls（SNK）檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis H檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CYP3A5*3等位基因和基因型分布

98例腎移植受者中，CYP3A5*3 *1/*1（AA）、*1/*3（AG）、*3/*3（GG）型的頻率（例數(shù)）分別為9.18%（9例）、37.76%（37例）、53.06%（52例），等位基因*1（A）和*3（G）的頻率（例數(shù)）分別為28.06%（55例）和71.94%（141例）。CYP3A5*3各基因型頻率均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（χ2=0.412，P=0.521）。

2.2 CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)TAC的C/D值的影響

腎移植受者術(shù)后TAC治療1年以上的靶濃度應(yīng)為4～8 ng/mL[4]。對(duì)于98例腎移植術(shù)后中位時(shí)間為49.50個(gè)月的穩(wěn)定期腎移植受者而言，CYP3A5*3各基因型（*1/*1、*1/*3和*3/*3型）受者TAC血藥谷濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而各基因型受者TAC劑量和C/D值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

兩兩比較結(jié)果顯示，*3/*3型受者的TAC劑量顯著低于*1/*1和*1/*3型受者，且*1/*3型受者顯著低于*1/*1型受者；*3/*3型受者的TAC的C/D值顯著高于*1/*3、*1/*1型受者，且*1/*3型受者顯著高于*1/*1型受者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見圖1。

2.3 CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)Scr水平的影響

對(duì)于腎移植術(shù)后中位時(shí)間為49.50個(gè)月的穩(wěn)定期腎移植受者而言，CYP3A5*3各基因型（*1/*1、*1/*3和*3/*3）受者的Scr水平[依次為105.00（84.50，120.50）、108.00（83.00，130.50）、101.00（83.50，115.75）μmol/L]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=0.940，P=0.625）。

3 討論

TAC是腎移植受者免疫抑制劑聯(lián)合給藥方案中的基礎(chǔ)藥物，其合理使用對(duì)于移植腎的存活和腎移植受者的長(zhǎng)期生存具有重要意義[12]。CYP3A5*3在我國(guó)腎移植受者中的突變頻率為50%～70%，是導(dǎo)致TAC藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的主要因素[4-5]。臨床研究與實(shí)踐證實(shí)，腎移植受者應(yīng)根據(jù)CYP3A5*3基因型制訂TAC給藥方案，再依據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整TAC給藥劑量[2，13]。

本文針對(duì)98例術(shù)后中位時(shí)間為49.50個(gè)月的穩(wěn)定期腎移植受者進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3的基因突變（G等位基因）頻率為71.94%，和文獻(xiàn)[4-5]的結(jié)果基本一致，且各基因型達(dá)到遺傳平衡。Chen P等[4]對(duì)我國(guó)194例腎移植受者的研究表明，術(shù)后第6個(gè)月CYP3A5*3各基因型受者均達(dá)到了相同的TAC靶濃度，CYP3A5*3表達(dá)者比CYP3A5*3非表達(dá)者需要更高的TAC日劑量[0.107（0.089，0.139）mg/kg vs. 0.066（0.048，0.098）mg/kg，P<0.01]，但此研究并未探究術(shù)后12個(gè)月以上的情況。Cheng Y等[5]針對(duì)我國(guó)26例腎移植受者的研究表明，術(shù)后第6個(gè)月達(dá)到相同的TAC靶濃度時(shí)，CYP3A5*3表達(dá)者比CYP3A5*3非表達(dá)者需要更高的TAC日劑量（P<0.05）；術(shù)后第12個(gè)月時(shí)，CYP3A5*3各基因型受者TAC日劑量間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.06（0.05，0.08）mg/kg vs. 0.07（0.06，0.08）mg/kg vs. 0.07（0.06，0.07）mg/kg，P>0.05]，但此研究納入的病例較少。本研究以我國(guó)腎移植術(shù)后時(shí)間超過12個(gè)月的98例穩(wěn)定期腎移植受者作為研究對(duì)象，研究結(jié)果表明，CYP3A5*3 *1/*1、*1/*3、*3/*3型受者體內(nèi)TAC均達(dá)到了相同的治療靶濃度（P>0.05），且*1/*3和*3/*3型受者的TAC的C/D值均顯著高于*1/*1型受者（P<0.05）。這提示穩(wěn)定期腎移植受者若要達(dá)到相同的TAC靶濃度，攜帶CYP3A5*3等位基因（*1/*3和*3/*3型）的腎移植受者較*1/*1型受者所需的日劑量更低。本研究也證實(shí)了上述結(jié)果（見表1、圖1A）。CYP3A5*3基因型影響腎移植受者TAC代謝差異的分子機(jī)制與CYP3A5*3基因多態(tài)性影響其編碼蛋白表達(dá)和代謝酶活性的高低有關(guān)[14]：腎移植受者TAC代謝主要受CYP3A5酶的調(diào)控，而CYP3A5酶的活性主要受CYP3A5*3基因多態(tài)性的影響。CYP3A5*3（6986A>G）堿基突變可導(dǎo)致翻譯出無功能的CYP3A5蛋白，從而導(dǎo)致攜帶CYP3A5*3等位基因的穩(wěn)定期腎移植受者體內(nèi)CYP3A5酶的活性低于*1/*1型受者，進(jìn)而導(dǎo)致該群體TAC的C/D值的個(gè)體差異。

然而，CYP3A5*3基因突變對(duì)穩(wěn)定期腎移植受者腎功能的影響仍存在爭(zhēng)議[8-9]。目前，腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Scr、肌酐清除率、腎小球?yàn)V過率和胱抑素C等；對(duì)于穩(wěn)定期的腎移植受者，主要通過定期門診隨訪監(jiān)測(cè)Scr水平進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。Genvigir FD等[8]針對(duì)151例巴西腎移植受者的研究證實(shí)，CYP3A5*3基因多態(tài)性可影響腎移植術(shù)后第90天（術(shù)后第3個(gè)月）的估算腎小球?yàn)V過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR），但并未對(duì)CYP3A5*3基因多態(tài)性與術(shù)后3個(gè)月以上eGFR的相關(guān)性進(jìn)行研究。Flahault A等[9]針對(duì)577例法國(guó)腎移植受者的最新研究證實(shí)，CYP3A5*3基因多態(tài)性并不影響其術(shù)后3個(gè)月、1年、2年、3年、4年和5年的eGFR。Pallet N等[16]針對(duì)236例法國(guó)腎移植受者的研究表明，CYP3A5*3基因多態(tài)性并不影響腎移植術(shù)后5年以上受者的Scr水平。本文對(duì)于我國(guó)98例穩(wěn)定期腎移植受者的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3基因多態(tài)性與受者的Scr水平并無相關(guān)性（P>0.05）。但本研究并未納入肌酐清除率、腎小球?yàn)V過率和胱抑素C等相關(guān)參數(shù)來綜合評(píng)價(jià)CYP3A5*3基因多態(tài)性與腎功能的相關(guān)性，故仍待后續(xù)研究予以完善。

綜上所述，CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)我國(guó)穩(wěn)定期腎移植受者TAC的血藥濃度有顯著性影響，*3等位基因攜帶者TAC的C/D值更高，且每日所需的劑量更低；但CYP3A5*3基因多態(tài)性可能與其Scr水平無關(guān)。由于本研究納入的樣本量較小，且腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)較少，故尚無法明確CYP3A5*3基因多態(tài)性是否能影響我國(guó)穩(wěn)定期腎移植受者的腎功能，仍有待擴(kuò)大樣本量、納入更多的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)一步確證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] SCALEA JR，LEVI ST，ALLY W， et al. Tacrolimus for the prevention and treatment of rejection of solid organ transplants[J]. Expert Rev Clin Immunol，2016，12（3）：333- 342.

[ 2 ] 謝華，王榮，武曉玉， 等. 他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)與合理用藥分析[J]. 中國(guó)藥房， 2013， 24（26）： 2427-2429.

[ 3 ] ZALTZMAN AS， GLICK LA， ZALTZMAN JS， et al. The role of CYP3A5 polymorphism and dose adjustments following conversion of twice-daily to once-daily tacrolimus in renal transplant recipients[J]. Transplant Res， 2016. DOI： 10.1186/s13737-016-0031-6.

[ 4 ] CHEN P， LI J， LI J， et al. Dynamic effects of CYP3A5 polymorphism on dose requirement and trough concentration of tacrolimus in renal transplant recipients[J]. J Clin Pharm Ther， 2017， 42（1）：93-97.

[ 5 ] CHENG Y，LI H，MENG Y，et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of tacrolimus and acute rejection in renal transplant recipients： experience at a single centre[J]. Int J Clin Pract Suppl， 2015. DOI： 10.1111/ijcp.12662.

[ 6 ] PAN P， HU BJ， LI M， et al. A meta-analysis on diagnostic value of serum cystatin C and creatinine for the evaluation of glomerular filtration function in renal transplant patients[J]. Afr Health Sci， 2014， 14（4）： 1025-1035.

[ 7 ] NETT PC， HEISEY DM， SHAMES BD， et al. Influence of kidney function to the impact of acute rejection on longterm kidney transplant survival[J]. Transplant Int，2005， 18（4）： 385-389.

[ 8 ] GENVIGIR FD， SALGADO PC， FELIPE CR， et al. Influence of the CYP3A4/5 genetic score and ABCB1 polymorphisms on tacrolimus exposure and renal function in Brazilian kidney transplant patients[J]. Pharmacogenet Genomics， 2016， 26（10）： 462-472.

[ 9 ] FLAHAULT A， ANGLICHEAU D， LORIOT MA， et al. Clinical impact of the CYP3A5 6986A>G allelic variant on kidney transplantation outcomes[J]. Pharmacogenomics， 2017， 18（2）： 165-173.

[10] BAZIN C， GUINEDOR A， BARAU C， et al. Evaluation of the Architect tacrolimus assay in kidney， liver， and heart transplant recipients[J]. J Pharm Biomed Anal， 2010， 53（4）：997-1002.

[11] 王學(xué)彬， 王卓， 高申， 等. CYP3A5和ABCB1多態(tài)性對(duì)腎移植受者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司個(gè)體化給藥的影響[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 35（12）： 1320-1326.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì). 中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南：2016版[J]. 器官移植， 2016， 7（5）： 1-5.

[13] ZHU L， ZHANG J， SONG H， et al. Relationships of related genetic polymorphisms and individualized medication of tacrolimus in patients with renal transplantation[J]. Int J Clin Exp Med， 2015， 8（10）： 19006-19013.

[14] TANG HL， XIE HG， YAO Y， et al. Lower tacrolimus daily dose requirements and acute rejection rates in the CYP3A5 nonexpressers than expressers[J]. Pharmacogenet Genomics， 2011， 21（11）：713-720.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì). 中國(guó)腎移植排斥反應(yīng)臨床診療指南：2016版[J]. 器官移植， 2016，7（5）： 6-12.

[16] PALLET N，ETIENNE I，BUCHLER M， et al. Long-term clinical impact of adaptation of initial tacrolimus dosing to CYP3A5 genotype[J]. Am J Transplant， 2016，16（9）： 2670-2675.

（收稿日期：2017-03-30 修回日期：2017-11-21）

（編輯：張?jiān)拢?/p>