前藥的合理設(shè)計及應(yīng)用

徐志謙

（西南藥業(yè)股份有限公司，中國 重慶 400038）

前藥（Prodrug），又稱前體藥物,藥物前體等，系指藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾之后得到的，在體外無活性或活性較低，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化后釋放出具有活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物?[1]。Albert于1958年在自然雜志上首先提出了前體藥物。前藥的合理應(yīng)用，需對其與藥物相似的性質(zhì)：吸收 (absorption)、分布(distribution)、 代 謝 (metabolism)及 排 泄(excretion)過 程 （ 簡稱ADME）進(jìn)行相關(guān)的研究。利用前藥自身的特性，可提高口服生物利用度，改善藥物在組織分布，提高靶向性，從而提高藥物的療效，降低不良反應(yīng)等。

與重新去尋找一種全新的有治療活性的藥物相比，前藥的設(shè)計就容易得多，特別是當(dāng)這種新藥物還必須有適宜的ADMET特性的時候。目前，在全球上市場藥品中有將近10%屬于前藥，僅在2008年約有30%的小分子藥物是前藥[2]。在現(xiàn)代藥物研究中，前藥具有巨大的發(fā)展?jié)摿?，而前藥的合理設(shè)計顯得尤為重要。

1 前藥的合理設(shè)計

合理運(yùn)用前藥可以提高藥物的藥理活性，因?yàn)閮?yōu)化ADMET中的任何一個環(huán)節(jié)都能延長有潛力藥物的有效生物循環(huán)。前藥主要兩大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前藥，載體前藥會被酶解或通過化學(xué)反應(yīng)卸掉載體；另一類是生物前體藥物，簡稱生物前藥，主要通過分子異構(gòu)等釋放出活性原藥分子。傳統(tǒng)載體前藥通常包括一個合成柄、間隔物或鏈結(jié)物，因空間位阻或官能團(tuán)特性，前藥不能直接附著于目標(biāo)分子上。本文主要綜述一些改進(jìn)藥物不適宜ADMET特性可能的藥物結(jié)構(gòu)修飾[3]，以及一些靶向的前藥。

1.1 成酯前藥

成酯的前體藥物可以增強(qiáng)其親脂性，它通過屏蔽極性基團(tuán)的電荷和烷烴鏈的長度和構(gòu)型，從而提高膜的滲透性。如阿昔洛韋的成酯前藥，就是通過羥基酯化與親脂性酸酐或酰氯基團(tuán)結(jié)合而制備。通過改進(jìn)結(jié)合羧酸酯酯酶的疏水性結(jié)構(gòu)，可以通過增加酯烷基鏈長度來得以實(shí)現(xiàn)。同時使烷基鏈的分支因位阻引起的水解決減少。

1.2 環(huán)狀前藥

對于一些開鏈藥物分子中含有兩個或多個可衍化的基團(tuán)，可通過適當(dāng)方式把這些基團(tuán)連接起來，形成環(huán)狀前藥，從而改善藥物原有的理化性質(zhì)，得到理想的藥物療效。 如巴氯芬[4]為 γ-氨絡(luò)酸的衍生物，可有效防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，極性較大，給藥后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性藥物極低，將其制成環(huán)狀化合物含四氫吡咯結(jié)構(gòu)的化合物，在體內(nèi)經(jīng)羥基化開環(huán)，再經(jīng)氧化生成巴氯芬，從而產(chǎn)生藥效。因四氫吡咯化合物為非極性分子，容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而藥效增加。

1.3 曼尼希堿前藥

曼尼希堿的形成可提高藥物的溶解度，從而獲得一些理化性質(zhì)較好的前藥。通過曼尼希反應(yīng)制得的曼尼希堿，可包括NH酸性化合物、醛和胺在乙醇中的反應(yīng)。羅利環(huán)素就是四環(huán)素的曼尼希衍生物。它也是唯一可用于靜脈給藥的藥物。又如抗癲癇藥酚胺咪嗪，幾乎不溶于水，只能口服給藥。將其與甲醛、二乙胺、哌啶等反應(yīng)形成不同的曼尼希堿，再生成鹽酸鹽，水溶性比母藥提高10倍，血漿濃度也比酰胺咪嗪高，能迅速起效。

1.4 季銨型藥物的前藥

有機(jī)磷中毒常用的解毒劑——解磷啶為季銨型藥物，極性較大，很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。將其氫化為二氫解磷啶，成為叔胺型藥物容易透過血腦屏障，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為解磷啶。

1.5 一氧化氮載體型前藥[5]

非甾體抗炎藥是一類治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的重要藥物，療效肯定，但是，長期使用此類藥物易引起胃腸道潰瘍、出血、穿孔等不良反應(yīng)，因此患者很難長期堅(jiān)持用藥。有關(guān)研究表明：NO是一種信使物質(zhì)，參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)，能抑制胃酸分泌，促進(jìn)粘液分泌，調(diào)節(jié)粘膜血流量，抑制白細(xì)胞的粘附和激活調(diào)節(jié)生長因子，直接促進(jìn)潰瘍愈合。

2 前體藥物的應(yīng)用

前體藥物的應(yīng)用較廣泛，如可以腦靶向藥物，抗腫瘤藥物等。

2.1 二氫吡啶型腦靶向化學(xué)傳遞系統(tǒng)[6]

二氫吡啶型化學(xué)傳遞系統(tǒng) (Chemical Delivery System，簡稱 CDS)，即 N-甲基-1，4-二氫吡啶-N-甲基吡啶體系，由于該分子中N-甲基-1，4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)片段具有脂溶性，可以提高藥物透過BBB的能力，攜帶藥物進(jìn)入 CNS后，1，4-二氫吡啶氧化為N-甲基吡啶鎓鹽“Lock”在腦內(nèi)，緩慢代謝轉(zhuǎn)化為母體藥物發(fā)揮作用。 滯留體循環(huán)的吡啶鎓鹽則由于極性增大而易于被肝、腎清除，僅有少量進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為母體藥物，從而減少外周不良反。

2.2 pH 響應(yīng)型紫杉醇前藥[7]

紫杉醇前藥衍生物的研究主要有兩方面的目的：（1）改善藥物的溶解度以提高制劑成藥性；（2）提高藥物的靶向性以提高抗腫瘤效果。這里主要講述pH響應(yīng)型紫杉醇前藥。

與正常組織（pH7.4）不同的是，腫瘤組織內(nèi)部由于缺氧進(jìn)行無氧酵解而呈現(xiàn)不同程度的弱酸性（pH4～6）。利用腫瘤組織這一特性，設(shè)計合理的紫杉醇pH響應(yīng)型前藥，使其在特定部位被激活，對于實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)快速釋放，提高藥物的靶向性有重要意義。Ling等將紫杉醇7′-OH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計合成其結(jié)構(gòu)中含有2個紫杉醇分子的甘油磷脂膽堿前藥Di-PTX-GPC。該前藥能夠通過薄膜法自組裝為脂質(zhì)體，通過腫瘤組織的實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR 效應(yīng)）在腫瘤部位積累。體外釋放實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該前藥具有較高的pH依賴性，在弱酸性（pH5.0）條件下釋放明顯快于中性（pH7.0），24h累積釋放量分別為 81.6% 和 16.8%。

2.3 谷胱甘肽響應(yīng)性診斷治療試劑[8]

谷胱甘肽響應(yīng)性診斷治療試劑，它作為一個三肽，在保護(hù)細(xì)胞中起著極其重要的作用。因?yàn)樗梢钥刂贫喾N細(xì)胞過程，如細(xì)胞分化、代謝，平衡致癌、氧化損傷中的抗氧化保護(hù)，化學(xué)治療與凋亡。谷胱甘肽的失活或者是過度表達(dá)均導(dǎo)致細(xì)胞過程失衡，從而使細(xì)胞處于一種較高的氧化態(tài)，特別在腫瘤組織中存在過量表達(dá)。因此，它已成為腫瘤治療的一個重要標(biāo)志物。

3 展望

本文的主旨是對近來前藥的合理設(shè)計及其發(fā)展前景和趨勢作一個概述。如今的前藥還遠(yuǎn)達(dá)不到令人滿意的程度。盡管每年都有為數(shù)眾多的前藥在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，但現(xiàn)階段只有少數(shù)前藥被批準(zhǔn)上市。但是，前藥設(shè)計最大的優(yōu)勢在于其技術(shù)與復(fù)合物的靈活可變性。我們希望能為今后前藥的研究發(fā)展提供構(gòu)架。在該領(lǐng)域發(fā)展的帶動下，新的高分子材料、抗體、靶向劑被發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造，前藥設(shè)計會越來越受重視，成為藥物設(shè)計中不可或缺的部分。