四逆湯對(duì)膿毒性休克患者目標(biāo)導(dǎo)向性治療和血清炎性因子的影響

孫志祥 郭琳琳 田野

摘要 目的：觀察四逆湯對(duì)膿毒性休克目標(biāo)導(dǎo)向性治療的影響，同時(shí)分析對(duì)部分血清炎性因子的影響。方法：選取2013年3月至2016年2月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的適合進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向性治療的濃毒性休克患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組患者接受目標(biāo)導(dǎo)向性治療和四逆湯；對(duì)照組僅接受目標(biāo)導(dǎo)向性治療。比較2組患者中醫(yī)證候，達(dá)標(biāo)所需時(shí)間、參數(shù)以及部分血清炎性反應(yīng)指標(biāo)等。結(jié)果：觀察組中醫(yī)證候效果優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組治療后達(dá)目標(biāo)所需要時(shí)間分別為（4.13±2.10）d、（8.45±1.89）d，觀察組達(dá)標(biāo)時(shí)各參數(shù)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；2組治療后炎性因子有所下降，與對(duì)照組比較，觀察組治療后炎性因子水平更低（P<0.05）。結(jié)論：四逆湯能有效地膿毒性休克目標(biāo)導(dǎo)向性治療其作用機(jī)制可能與降低TNF-α、IL-8等血清炎性因子表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 四逆湯；膿毒性休克；目標(biāo)導(dǎo)向性治療；炎性因子；TNF-α；IL-8；療效；抗炎效應(yīng)

Abstract Objective：To observe the clinical curative effect of Sini decoction on Septic shock with Goal-directed therapy （GDT），at the same time analyze the influence on the hematology inflammatory indexes.Methods：A total of 90 cases of septic shock patient in our hospital from March 2013 to February 2016 were included in the study，and randomly divided into the control group and the observation group，with 45 cases in each group.The control group accepted basic treatment.Besides，the observation group was treated combined with Sini decoction on the basis treatment of the control group.The clinical syndrome integrals，time of meeting the standard，CVP，MAP，TNF-α and IL-10 changes in serum concentration levels of two groups before and after treatment were observed.Results：1） The improvement of TCM syndrome integrals of observation group was more significantly than the control group （P<0.05）.2） The time of meeting the standard in observation group and treatment group were （4.13±2.10）d and （8.45±1.89）d respectively.The index of the observation group was higher than the control group at the time of meeting the standard （P<0.05）.The downward trend of the observation group was more obvious when compared with the control group，and the statistical differences were significant （P<0.05）.3） Detected by ELISA test，TNF-α and IL-10 levels of the two groups of the patient decreased after treatment with significant differences （P<0.05）.Conclusion：The modified Sini decoction can effectively treat septic shock patient，and the mechanism may related to the reduction of inflammation level.

Key Words Modified Sini decoction； Septic shock； Goal-directed therapy （GDT）； Inflammatory factors； TNF-α； IL-8； Efficacy； Anti-inflammatory effect

中圖分類號(hào)：R289.5；R631文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.014

膿毒癥指細(xì)菌或其他感染引起的嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)。膿毒癥性休克是指由于膿毒癥通過嚴(yán)重的炎性反應(yīng)所導(dǎo)致低血壓、休克狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命[1]。其特征為：常常伴有多器官功能障礙、微組織灌注不良或低血壓狀態(tài)（中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓等）[2]。目標(biāo)導(dǎo)向性治療（Goal-directed Therapy，GDT）其定義是以提高心輸出量、組織氧供為治療目標(biāo)的方法。該方法的目的在于通過血管活性藥物及提供組織氧供，使得心血管相關(guān)方面指標(biāo)及組織氧供（中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓及血紅蛋白等）提高到預(yù)先指定的水平[3]。

中醫(yī)學(xué)中無“膿毒癥”這一病名，其膿毒癥病因病機(jī)較復(fù)雜（常見的有六淫、戾氣、蟲獸、金刃、毒物等）?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者通過研究臨床癥狀、疾病發(fā)展、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸等，將其歸入溫病、傷寒等范疇，而將膿毒癥休克歸屬“脫證”“厥證”，機(jī)制為邪毒侵犯，正邪交爭(zhēng)、故而致正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)[4]。本研究以目標(biāo)導(dǎo)向性治療膿毒性休克，加之中藥四逆湯，研究該湯藥對(duì)休克復(fù)蘇治療是否有效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2016年2月ICU收治的膿毒性休克患者90例，采用數(shù)字隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組。觀察組45例，男24例，女21例，年齡20～65歲，平均年齡（49.31±8.24）歲。對(duì)照組45例，男28例，女17例，年齡22～63歲，平均年齡（47.42±6.27）歲。2組患者在年齡、性別、入組前補(bǔ)液量、感染位置（肺部、腹腔等，以肺部為主）等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：2013XB768）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年制定《中國急重癥防治指南》中關(guān)于膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，就診于急診且年齡≥18周歲的成人于6 h內(nèi)推測(cè)或是確診為感染，同時(shí)確診為全身炎性反應(yīng)綜合征或經(jīng)輸液治療后血壓難以恢復(fù)的難治性低血壓，平均動(dòng)脈壓<65 mmHg和（或）收縮壓<90 mmHg；1 h內(nèi)經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)液量達(dá)1 L及以上，雖然復(fù)蘇，仍可診斷；高乳酸血癥，血乳酸水平≥4 mmol/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照根據(jù)由國家中醫(yī)藥管理局在2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定出中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)[4]：上氣急促短暫，神志昏迷，大汗淋漓，四肢冰冷，脈搏微弱，舌質(zhì)淡白，可謂陽氣暴脫證；呼吸微小薄弱，精神不振，二便不能自主，舌質(zhì)淡白，氣息及脈搏微弱，可謂之陽氣虛脫證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡20～65歲者；3）可配合服用中藥者；4）患者和其家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）病情嚴(yán)重，不宜采用早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）方案進(jìn)行過于積極治療；2）無需進(jìn)行復(fù)蘇者；3）EGDT方案未于隨機(jī)分組后1 h內(nèi)進(jìn)行；4）EGDT方案未于6 h內(nèi)完成；需即刻進(jìn)行外科手術(shù)；5）心律失常嚴(yán)重者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，如存在出血等傾向等；6）癲癇或中風(fēng)患者；7）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者；8）有艾滋病病史等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）在治療過程中因故中途退出者；2）隨訪中自然脫落者；3）治療過程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；4）依從性差者。

1.6 治療方法

2組患者均接受EGDT方案進(jìn)行復(fù)蘇治療。具體為：隨機(jī)化方案后的下一整個(gè)小時(shí)后的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)（例：9：24執(zhí)行隨機(jī)分組，11：00即為第1個(gè)小時(shí)內(nèi)）應(yīng)放入中心靜脈導(dǎo)管以便可以持續(xù)監(jiān)測(cè)ScvO2。復(fù)蘇目標(biāo)為：中心靜脈壓（CVP）：8～12 mmHg；收縮壓（SBP）>90 mmHg；平均動(dòng)脈壓（MAP）：≥65 mmHg；中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）≥0.70；每小時(shí)尿量≥0.5 mL/kg[6]。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用四逆湯：附子5 g、干姜9 g、甘草6 g制成水煎劑后服用。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察中醫(yī)證候評(píng)分、達(dá)標(biāo)所需時(shí)間、血清炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-10等。2組患者于治療前后的空腹?fàn)顟B(tài)下、清晨7：00取肘靜脈血5 mL，血標(biāo)本以3 000 r/min、離心15 min，所得血液標(biāo)本均根據(jù)同一個(gè)廠家的試劑盒進(jìn)行測(cè)定。TNF-α、IL-10采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）（美國Endogen公司產(chǎn)品）測(cè)定原理?？谷薚NF-α、IL-10的單克隆抗體包被于酶標(biāo)板上，隨后加入待測(cè)物質(zhì)，待檢測(cè)物可與板上的抗體結(jié)合，隨后再加入生物素檢測(cè)抗體，兩抗體與標(biāo)本中的待測(cè)物質(zhì)均緊密結(jié)合，所形成的復(fù)合物同時(shí)結(jié)合于酶標(biāo)板上，剩余未結(jié)合的游離的成分經(jīng)磷酸鹽緩沖液（PBS）洗去。隨后再加入親和素，其上標(biāo)記有辣根過氧化物酶，親和素與抗體上的生物素特異性緊密結(jié)合，結(jié)合一段時(shí)間后，用PBS洗去未結(jié)合的部分。最后加入顯色劑，并將反應(yīng)體系置于450～570 nm處檢查吸光度（A）值，待檢測(cè)物質(zhì)的濃度正比于A值，通過標(biāo)準(zhǔn)樣品繪制相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線或相應(yīng)方程，將待測(cè)物的A值帶入數(shù)值或曲線中求出標(biāo)本中待測(cè)物質(zhì)的濃度。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

證候療效標(biāo)準(zhǔn)[7]如下：顯效：中醫(yī)學(xué)的證候比之前有緩解，證候積分降低超過70%者；有效：中醫(yī)學(xué)的證候均有緩解，證候積分降低了超過30%者；無效：中醫(yī)學(xué)的證候并沒有好轉(zhuǎn)甚至加重，證候積分降低少于30%者。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同時(shí)進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較用χ 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料予秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組有效率比較

觀察組的有效率86.67%，對(duì)照組的有效率71.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05。見表1。

2.2 2組達(dá)到治療目標(biāo)相關(guān)參數(shù)比較

與對(duì)照組比較，觀察組在治療后達(dá)目標(biāo)所需要的時(shí)間顯著降低（P<0.05），且觀察組達(dá)標(biāo)時(shí)CVP、MAP、PaO2/FiO2及ScvO2均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2、表3。

2.3 2組血清炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-10比較

2組患者治療后炎性因子有所下降，與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后炎性因子更低（P<0.05）。見表4。

3 討論

重癥醫(yī)學(xué)科重要的死亡原因之一為膿毒血癥。其通?？梢园闯潭确譃槟摱狙Y、嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒癥性休克。其中，膿毒癥同時(shí)伴有多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、組織灌注不良以及血壓降低等可歸為嚴(yán)重的膿毒血癥。當(dāng)嚴(yán)重膿毒癥給予充分的補(bǔ)液治療后，仍然有無法糾正的持續(xù)性低血壓，即認(rèn)為是膿毒癥性休克，也是嚴(yán)重膿毒癥的一種特殊類型。其病理生理基礎(chǔ)是炎性反應(yīng)細(xì)胞因子大量釋放，從而產(chǎn)生炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，亦可以稱為炎性反應(yīng)瀑布效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)（SIRS），以及MODS，甚至死亡[8]。膿毒血癥性休克的疾病特點(diǎn)分為宏觀循環(huán)特點(diǎn)（高排低阻）與微觀循環(huán)特點(diǎn)（組織灌注不足）。宏觀循環(huán)與微觀循環(huán)不相適應(yīng)，左心室輸出的大量血液進(jìn)入體循環(huán)（低循環(huán)），隨后回到右心室，右心室的血液經(jīng)肺動(dòng)脈進(jìn)入肺部，引起肺血管劇烈擴(kuò)張、靜水壓明顯加劇、毛細(xì)血管嚴(yán)重滲出，從而影響組織血氧交換；此外，炎性因子大量釋放，導(dǎo)致大量原本關(guān)閉的毛細(xì)血管開放，血管通透性增強(qiáng)，肺毛細(xì)血管內(nèi)血氧循環(huán)加速，血氧交換的有效率大幅降低。針對(duì)此種情況提出，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克患者需要進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向性治療，即進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)性的有目標(biāo)、計(jì)劃的治療。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)盡量將監(jiān)測(cè)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果控制在正常范圍內(nèi)時(shí)，膿毒血癥性休克的治療得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步。近十年來更是將目標(biāo)導(dǎo)向性治療（GDT）列入指南，目的為盡快將監(jiān)測(cè)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果控制在正常范圍內(nèi)，從而進(jìn)行膿毒血癥性休克等治療[9]。

中醫(yī)學(xué)目前普遍認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)病可以歸納為正虛、邪實(shí)2個(gè)方面，常常包括內(nèi)外2個(gè)因素，分別為外因（外感六淫、蟲獸、毒物等），內(nèi)因（正氣虛弱、邪毒阻滯、氣機(jī)逆亂，臟腑功能失調(diào)）。內(nèi)外正邪相交、正氣損傷、邪毒瘀滯、氣機(jī)紊亂、臟腑功能紊亂失平衡。膿毒癥性休克患者此時(shí)病情己經(jīng)進(jìn)入多器官功能衰竭期，中醫(yī)證候特點(diǎn)可描述為“邪實(shí)未祛，正氣已虛”，此階段邪氣為被驅(qū)趕，正氣已經(jīng)消退，發(fā)病特點(diǎn)常為病情轉(zhuǎn)變緊急、變化迅速，容易造成臟腑衰竭、虛弱、更甚者可能導(dǎo)致陽氣暴脫，命懸一線。故中醫(yī)學(xué)治療膿毒血癥性休克時(shí)多以補(bǔ)虛助陽為主，四逆湯即為中醫(yī)所提及的回陽救逆法之方，主治陰寒阻滯旺盛、陽氣微弱衰竭[10-11]。四逆湯出自《傷寒論》，該方組成有附子、干姜和炙甘草。附子，乃陽中之陽，性大辛大熱，溫腎壯陽，驅(qū)寒散陰，祛瘀救逆，故為君藥。干姜亦為辛熱之物，屬心脾肺經(jīng)，溫陽通絡(luò)，祛邪解結(jié)，散寒理氣，故為為臣藥，輔佐附子，目的在于溫陽理氣祛寒。干姜附子均屬于燥烈之藥，需加之甘草，用以緩解干姜附子之燥烈辛熱，同時(shí)補(bǔ)足陽氣，達(dá)到陽而不暴散，亦可補(bǔ)脾胃而調(diào)中補(bǔ)虛?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示：四逆湯具有抗休克、增強(qiáng)心功能、改善微血管循環(huán)進(jìn)而改善血壓，緩解膿毒血癥所引起的血液濃縮淤滯的功效。此外，還具有減輕炎性反應(yīng)、增加免疫調(diào)節(jié)，減少由兩者所

引起的全身炎性反應(yīng)所造成感染機(jī)體的進(jìn)一步損傷[12-13]。因此，本研究觀察組在目標(biāo)導(dǎo)向性治療的基礎(chǔ)上加用中藥四逆湯，中醫(yī)癥狀改善情況及達(dá)到治療目標(biāo)所需時(shí)間和相應(yīng)參數(shù)（中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓、氧合情況、尿量等）均較未加入四逆湯的對(duì)照組改善要明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示四逆湯可能有助于治療膿毒血癥性休克。此外，膿毒血癥性休克發(fā)生時(shí)，由于組織血液等灌注不足以及病原微生物的刺激，炎性反應(yīng)因子級(jí)聯(lián)“瀑布式”釋放，炎性反應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等迅速浸潤(rùn)、擴(kuò)散，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成極強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，血管強(qiáng)烈收縮，血液淤滯，血氧交換受阻；內(nèi)外毒素等引起炎性因子增多，白介素，致熱因子等進(jìn)一步導(dǎo)致血液濃縮，淤滯，影響組織血液循環(huán)，這些損傷因子及細(xì)胞等累積器官系統(tǒng)，最終參與膿毒性休克等的發(fā)生發(fā)展[14-15]。由于組織低灌注、氧供減少會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致組織損害進(jìn)一步加重。病原微生物及內(nèi)外毒素還進(jìn)一步激發(fā)免疫反應(yīng)，造成免疫功能紊亂進(jìn)而可能進(jìn)一步加重疾病的發(fā)展，如脂多糖（LPS）會(huì)刺激組織細(xì)胞，通過胞核內(nèi)信號(hào)通路激活核因子-κB，該通路激活后，產(chǎn)生TNF-α、IL-10、干擾素-1（IFN-1）等多種致炎因子，T淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，最終參與機(jī)體炎性反應(yīng)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用四逆湯治療后，其抗炎性反應(yīng)效果顯著改善，優(yōu)于對(duì)照組。

本研究樣本量偏小且為單中心研究，今后有條件可采取更深入范圍更廣的研究，對(duì)該方的作用效果及作用機(jī)制做進(jìn)一步的深入探討，以為指導(dǎo)我們目前的臨床用藥做準(zhǔn)備。

綜上所述，四逆湯對(duì)膿毒性休克目標(biāo)導(dǎo)向治療具有強(qiáng)化功能，機(jī)制可能與四逆湯等抗炎機(jī)制相關(guān)[16-17]。

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