以補(bǔ)腎中藥為主聯(lián)合抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療重型再生障礙性貧血的預(yù)測因素

唐旭東 劉鋒 李柳 劉馳 肖海燕 張姍姍 楊秀鵬 王洪志 郭曉青 全日城 胡曉梅 麻柔

摘要 目的：探討以補(bǔ)腎中藥為主聯(lián)合強(qiáng)烈免疫抑制劑抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）的治療預(yù)測因素。方法：選取1992年1月至2016年5月西苑醫(yī)院血液科病房住院的重型再生障礙性貧血-I型患者151例，以補(bǔ)腎中藥治療為主，聯(lián)合強(qiáng)烈免疫抑制劑ALG/ATG，并后期輔以環(huán)孢霉素A、雄性激素和造血生長因子等治療重型再生障礙性貧血，觀察臨床療效、預(yù)計(jì)生存率等指標(biāo)。所有可以評價(jià)的140例重型再生障礙性貧血患者均隨訪1年以上。生存期自用藥第1天開始計(jì)算，觀察結(jié)束時(shí)間為2016年4月，觀察1～276個(gè)月，中位觀察時(shí)間54個(gè)月。結(jié)果：基本治愈30例（42.3%），緩解11例（15.5%），明顯進(jìn)步18例（25.4%），無效12例（16.9%），總有效率為83.1%。觀察結(jié)束時(shí)整體生存率為83.6%。5年、10年的預(yù)計(jì)生存率分別為82.8%、80.3%。與療效相關(guān)的15個(gè)因素，另外加上系數(shù)（常數(shù)），構(gòu)成了預(yù)測療效的4個(gè)方程，交叉驗(yàn)證試驗(yàn)顯示該方程的療效預(yù)測準(zhǔn)確率為83.8%。結(jié)論：以補(bǔ)腎中藥聯(lián)合ATG/ALG為主治療重型再生障礙性貧血可進(jìn)一步提高有效率，療效預(yù)測方程操作簡單，在治療早期可以進(jìn)行療效預(yù)測且療效判別準(zhǔn)確率高。

關(guān)鍵詞 再生障礙性貧血，重型；補(bǔ)腎中藥；抗胸腺細(xì)胞球蛋白；抗淋巴細(xì)胞球蛋白；免疫抑制劑；預(yù)測方程；生存率；雄性激素

Abstract Objective：To analyze the effectiveness and prognostic factors （platelet） of antithymus globulin （ATG）/antilymphocyte globulin （ALG） together with herbs of nourishing the kidney in treatment of severe aplastic anemia （SAA）.Methods：A total of 151 cases with severe aplastic anemia who received ATG/ALG treatment in our hospital from January 1992 to May 2016 were analyzed retrospectively.They were treated mainly with nourishing herbs and combined with intense immunosuppression-ALG/ATG.And later cyclosporine A，male sex hormone and hemopoietic growth factor were used to treat severe aplastic anemia.Clinical efficacy，estimated survival rate were observed.Results：After one year follow up visit of 140 patients，the results showed 30 patients were basically cured （42.3%），11 relieved （15.5%），18 significantly improved （25.4%） and 12 invalid （16.9%）.The overall effect ratio was 83.1%.The end time of observation was April 2016.The median observation period was 54 months （1-276 months），and the overall survival rate was 83.6% at the end of the observation.The expected survival rates of 5 years and 10 years were 82.8% and 80.3% respectively.Finally，15 factors related to the efficacy were screened out.In addition，the coefficients （constants） were used to form the 4 equations for predicting the efficacy.The cross validation test showed that the accuracy of the equation was 83.8%.Conclusion：Nourishing the kidney Chinese herbs together with ATG/ALG in the treatment of SAA was valid and safe，which could also improve clinical curative effect and longer patients′ survival rate.The curative effect prediction equation is simple in operation，easy to popularize in clinic，which can predict the curative effect in the early stage of treatment，and has high accuracy.It is a promising system to predict the effect and evaluate the prognosis.

Key Words Aplastic anemia，Severe； Herbs of nourishing the kidney； Antilymphocyte globulin； Antithymus cell globulin； Intense immunosuppressive agents； Prediction equation； Survival rate； Androgen

中圖分類號：R289.5；R552文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.007

重型再生障礙性貧血（Severe Aplastic Anemia）是一種起源于造血干細(xì)胞的以骨髓造血功能衰竭為主要病理機(jī)制的疾病，以下簡稱為重型再障。20世紀(jì)60年代前，重型再障的死亡率達(dá)80%～90%，長期生存率幾乎為零?，F(xiàn)在認(rèn)為重型再障的致病機(jī)制中，T淋巴細(xì)胞功能異常占有重要地位。當(dāng)前，對于無HLA相關(guān)供者的重型再障患者，治療上仍以免疫抑制劑（Immunosuppressive Therapy，IST）為主。

在中醫(yī)學(xué)中，沒有重型再障之名，中國中西醫(yī)結(jié)合會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)在2004年，將重型再障命名為“急髓勞”的病名。自20世紀(jì)90年代初開始，我科在以補(bǔ)腎中藥為主，聯(lián)合強(qiáng)烈免疫抑制劑抗胸腺細(xì)胞球蛋白（Antithymocyte Globulin，ATG）和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（Antilymphocyte Globulin，ALG）治療重型再障均處于領(lǐng)先水平，取得了較好的療效[1-3]。本研究總結(jié)了我科在1992年1月至2016年5月期間治療重型再障患者的資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取1992年1月至2016年5月在西苑醫(yī)院血液科病房住院的重型再障患者（中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊號：ChiCTR-OOC-15006835）納入觀察151例，全部為重型再障-I型患者。其中有11例不能評價(jià)療效，其中6例在ATG/ALG治療前有嚴(yán)重感染，治療后1個(gè)月內(nèi)死亡，5例患者ATG/ALG治療后立即出院，隨后失訪。所以，實(shí)際可隨訪的有效病例140例，其中男77例，女63例，年齡8～74歲，男性中位年齡25歲，女性中位年齡31歲，確診至接受ATG/ALG治療時(shí)間1～11個(gè)月，中位病程2.5個(gè)月。其中24例應(yīng)用ALG（抗人T細(xì)胞豬免疫球蛋白，武漢生物制品研究所產(chǎn)品），12例應(yīng)用ATG（馬抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，Genzyme Polyclonals S.A.S產(chǎn)品），90例應(yīng)用ATG（兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，Genzyme Polyclonals S.A.S產(chǎn)品），14例應(yīng)用ATG（兔抗人T細(xì)胞免疫球蛋白，F(xiàn)resenius Biotech GmbH產(chǎn)品）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%。具備上述3條中之2條，并具有骨髓增生重度減低，或雖然增生減低，但非造血細(xì)胞>70%，可診為重型再障[4]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎陰虛型：低熱，手足心熱，盜汗，口渴思飲，大便干結(jié)，口腔黏膜出血，齒衄，鼻衄，肌衄，脈細(xì)數(shù)，舌質(zhì)紅。腎陽虛型：心悸、氣短，周身乏力，面色蒼白，唇舌色淡，畏寒喜暖，夜尿多，大便稀溏，脈細(xì)無力，舌質(zhì)淡，舌體胖，邊有齒痕，舌苔白[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合重型再障診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合急髓勞的辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡18～74歲；4）無合并心肝腎等重大基礎(chǔ)疾?。?）隨訪治療連續(xù)6個(gè)月以上且簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）繼發(fā)重型再障和重型再障II型，治療后早期出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；5）懷孕或哺乳期婦女；3）堅(jiān)持治療的隨訪時(shí)間<6個(gè)月。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）由于主觀或客觀原因，未按規(guī)定用藥，或資料不全影響療效判定者。2）治療過程中轉(zhuǎn)為MDS、AA-PNH綜合征者。3）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器功能不全，無法繼續(xù)觀察者。

1.6 治療方法

1.6.1 ATG/ALG治療 抗人T細(xì)胞豬免疫球蛋白（ALG，武漢生物制品研究所生產(chǎn)）：20～30 mg/（kg·d）；靜脈滴注；馬抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（hATG，Genzyme Polyclonals S.A.S產(chǎn)品），8.3～13.4 mg/（kg·d），靜脈滴注；兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rATG，Genzyme Polyclonals S.A.S產(chǎn)品），2.5～3.5 mg/（kg·d），靜脈滴注；兔抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（rATG，F(xiàn)resenius Biotech GmbH產(chǎn)品），5～7 mg/（kg·d），靜脈滴注。先進(jìn)行過敏試驗(yàn)，為陰性后，緩慢靜脈滴注，連用5～8 d。每次用藥前加用地塞米松和鹽酸異丙嗪。

1.6.2 辨證治療 中醫(yī)辨證以補(bǔ)腎為中心，主要為腎陰虛型，以右歸丸加減，主要藥物為：黑桑椹、女貞子、黃精、枸杞子、生地黃、山萸肉、何首烏、菟絲子。辨證加減：腎陽虛明顯者，加仙茅、肉蓯蓉、鎖陽、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、巴戟天；有脾虛者，加太子參、山藥、白術(shù)；血虛明顯者，加黃芪、紫河車；兼有血瘀者，加丹參、雞血藤、益母草、川芎；兼有熱毒者，加土茯苓、蒲公英、金銀花、連翹。草藥先泡1 h，連續(xù)煎煮2次，40～60 min/次，2次中藥合在一起，2～3次/d，口服。連續(xù)服用6個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)1～2療程（或療效已達(dá)到最理想水平為終末觀察指標(biāo)）。

1.6.3 輔助及支持治療 所有患者維持治療均采用以下治療：加用環(huán)孢菌素A（Cyclosporin A，CsA）（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960009），按6 mg/（kg·d）總量，2次/d，口服；司坦唑醇（廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H4520728）6～12 mg/d，或十一酸睪酮膠囊（N.V.Otganon進(jìn)口藥品注冊證號H20140962）120～240 mg/d，分3次口服，雄性激素在外周血正常后減量并維持3年左右；粒系集落刺激因子（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990042）5 μg/（kg·d），當(dāng)中性粒細(xì)胞>1×109/L時(shí)停用。

1.7 觀察指標(biāo)

1）血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞，每7天復(fù)查1次；2）2骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，治療前后各檢查1次。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1987年第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[4]判斷臨床療效。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，同組治療前后均數(shù)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，采用Fisher判別進(jìn)行檢測指標(biāo)的判別分析和坐標(biāo)位置的計(jì)算。計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ 檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

重型再障經(jīng)補(bǔ)腎中藥聯(lián)合ATG/ALG治療后140例，隨訪1年以上，總有效率為82.9%。見表1。

2.2 重型再障患者治療后的累積生存率

生存期自用藥第1天開始計(jì)算，觀察結(jié)束時(shí)間為2016年4月。中位觀察期54個(gè)月（1～276個(gè)月），觀察結(jié)束時(shí)整體生存率為83.6%。5年、10年的預(yù)計(jì)生存率分別為82.8%、80.3%（圖1）。

2.3 影響因素與療效的關(guān)系

把患者的治療情況，性別，年齡，骨髓淋巴細(xì)胞比例，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)等治療相關(guān)因素代入Fisher判別分析進(jìn)行篩選，最終篩選出與療效相關(guān)的15個(gè)因素，另外加上系數(shù)（常數(shù)），構(gòu)成了預(yù)測療效的4個(gè)方程，分別是痊愈、緩解、進(jìn)步和無效。見表2。Fisher判別分析的交叉驗(yàn)證試驗(yàn)顯示該方程的療效判別正確率是83.8%，即療效預(yù)測準(zhǔn)確率為83.8%。

2.4 重型再障治療相關(guān)因素

根據(jù)Fisher判別分析結(jié)果中篩選出的療效影響因素（變量），對具體的患者治療情況，性別，年齡，骨髓淋巴細(xì)胞比例（以40%和80%分3組），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)等治療相關(guān)因素進(jìn)行列表。見表3。

2.5 療效的領(lǐng)域圖

根據(jù)Fisher判別函數(shù)畫出了以療效分布為二維平面的領(lǐng)域圖，可以看到預(yù)測方程的直觀二維表現(xiàn)。如圖2所示，除了以4為代表的無效病例占據(jù)左上部的空間，其他區(qū)域都是有效病例。具體操作時(shí)，先計(jì)算患者的具體的坐標(biāo)位置（由表4的參數(shù)具體獲得），然后在領(lǐng)域圖中根據(jù)具體坐標(biāo)位置可以直觀的判斷（預(yù)測）患者的療效。

3 討論

重型再障是血液系統(tǒng)的一種疾病，表現(xiàn)為骨髓衰竭綜合征。重型再障也以貧血、出血、感染為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少為特點(diǎn)，而癥狀和檢查結(jié)果比非重型再障更嚴(yán)重。對于本病的發(fā)病機(jī)制，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為其與自身免疫機(jī)制密切相關(guān)?；颊唧w內(nèi)的抑制性T細(xì)胞活化和增殖，進(jìn)而抑制骨髓造血，是目前公認(rèn)的重型再障發(fā)病的主要機(jī)制[6]。

國內(nèi)現(xiàn)在的重型再障治療方案，以強(qiáng)烈免疫抑制治療（Intensive Immunosuppressive Therapy，IST）為一線治療，其經(jīng)典藥物為ATG/ALG和CsA。ATG/ALG聯(lián)合CsA的治療有效率為40%～80%。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科自20世紀(jì)90年代開始，在國內(nèi)首先應(yīng)用以補(bǔ)腎中藥為主聯(lián)合ATG/ALG治療重型再障的臨床實(shí)踐，目前已經(jīng)取得了很好的療效，總有效率達(dá)83.1%（隨訪1年以上），與國外同期報(bào)道相比有所提高，說明該方案治療重型再障具有一定優(yōu)勢。

既往研究表明，以抗胸腺細(xì)胞球蛋白（Antithymocyte Globulin，ATG）聯(lián)合環(huán)孢素（CsA）為主的一線治療方案的有效率可達(dá)60%～80%[7]，比單藥治療效果好[8]。截止到2007年，在歐洲，馬ATG（horse，（h）ATG）（Lymphoglobuline，Merieux，Lyon，F(xiàn)rance）作為一線治療；兔ATG（rabbit，（r）ATG）（Thymoglobuline，Merieux）是作為hATG治療失敗后的二線藥物，有效率在30%～77%[8-9]。來自于歐洲骨髓移植中心重型再障工作組的一項(xiàng)歷史對照的前瞻性研究提示[10]，rATG的最佳反應(yīng)率為60%，hATG為67%。rATG和hATG的2年總生存率分別是68%和86%（P=0.009）。有3個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，hATG與rATG比較，生存期更長（75%比55%；P=0.03），血液學(xué)反應(yīng)更好[11]。瑞典的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2種藥物的生存率都是70%，rATG和hATG的血液學(xué)反應(yīng)率分別為57.8%和58.5%（P>0.05）。另外的一個(gè)研究報(bào)道[12]，rATG 1年反應(yīng)率為50%（20例患者），hATG為58%（67例患者）。

IST起效緩慢，而且有部分患者IST治療效果較差，研究IST有效性的預(yù)測指標(biāo)，就可以早期判斷應(yīng)用IST的患者，提高治療效率和效果。目前國內(nèi)外臨床缺乏基于以補(bǔ)腎中藥為主聯(lián)合ATG/ALG的預(yù)測療效和評價(jià)預(yù)后的公認(rèn)參數(shù)和指標(biāo)，相關(guān)研究也有限。國外研究顯示，病程較短、年齡輕、骨髓淋巴細(xì)胞比例低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（≥0.3×109/L）及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（≥23×109/L）是預(yù)后良好指標(biāo)[13]。治療前重型再障患者外周血中性粒細(xì)胞>0.2×109/L等可作為重型再障患者有治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，新增的感染進(jìn)一步導(dǎo)致骨髓抑制加重，細(xì)菌、病毒等感染可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞生存障礙，從而影響預(yù)后[14]。多參數(shù)分析的結(jié)果提示治療前的中性粒細(xì)胞數(shù)是影響療效和預(yù)后的唯一因素[15]。治療前網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與IST 6個(gè)月的治療反應(yīng)明顯相關(guān)[16-18]。IST治療后，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>25×109/L組的6個(gè)月療效（83%）顯著高于網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<25×109/L組（4l%），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L的患者更傾向于較為遲緩獲得血液學(xué)反應(yīng)（P=0.001），提示骨髓殘存造血極度減少的重型再障患者對IST的血液學(xué)反應(yīng)率低下。

我們的研究最終篩選出的變量包括性別、年齡、骨髓淋巴細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、ATG種類等方面，變量獲取在重型再障治療開始后2周就全部完成，也就是說，最快在治療后2周內(nèi)，我們就可以通過Fisher判別方程和二維領(lǐng)域圖初步判斷治療是否有效，如果是有效，也會(huì)進(jìn)一步區(qū)分療效程度（痊愈、緩解、進(jìn)步），準(zhǔn)確率可以達(dá)到83.8%。因?yàn)槲覀冃枰淖兞勘容^容易獲取，血常規(guī)是臨床最常用的檢測方式和途徑，一般單位都可以開展，所以，很容易推廣我們的成果，幫助臨床醫(yī)生，通過我們構(gòu)建的判別方程早期判斷重型再障的治療效果，以便盡早安排后續(xù)的治療或者應(yīng)對措施。這是非常有意義的。

古代的醫(yī)籍中并沒有再障的專有病名，但是中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于蒼白、出血、發(fā)熱等癥狀的描述，屬于“虛勞”的范疇，“虛”證貫穿疾病過程始終，虛勞的病位在五臟，臨床表現(xiàn)，在前期多為氣血虧虛，在后期多為腎虛精虧，即所謂“五臟之病，窮必及腎”。所以，再障的發(fā)病與腎的關(guān)系最為密切，病本在于“腎虛”。以補(bǔ)腎為中心的再障治療開始于20世紀(jì)60年代初，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)在1986年的大連會(huì)議上提出分為腎陰虛、腎陽虛和腎陰陽兩虛3個(gè)分型。國內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，證明補(bǔ)腎中藥具有促進(jìn)骨髓造血干/祖細(xì)胞的增殖分化、改善造血微環(huán)境、促進(jìn)骨髓造血的恢復(fù)、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能作用[18-19]。本研究選取以補(bǔ)腎中藥（生地黃、熟地黃、何首烏、補(bǔ)骨脂、山萸肉、巴戟天、淫羊藿、鎖陽、菟絲子）為治療中心的辨證思路，方中的首烏益精血，補(bǔ)肝腎，重在滋腎養(yǎng)血益精。山茱萸補(bǔ)益腎精，養(yǎng)肝；熟地黃補(bǔ)腎填精；淫羊藿、巴戟天入肝腎經(jīng)，補(bǔ)腎助陽；菟絲子、鎖陽、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎固精；生地黃甘寒質(zhì)潤，又滋陰養(yǎng)液，可防血失陰竭?，F(xiàn)代藥理研究也表明，補(bǔ)骨脂、巴戟天、何首烏、淫羊藿、熟地黃等補(bǔ)腎中藥具有補(bǔ)血溫陽的作用。所以，組方配伍也可以現(xiàn)代藥理研究成果作為間接參考，同時(shí)現(xiàn)代藥理研究成果也為效果達(dá)到最好提供了可靠保證，這充分體現(xiàn)了補(bǔ)腎為中心在臨床治療重型再障的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

總之，以補(bǔ)腎中藥聯(lián)合ATG/ALG為主治療重型再障的臨床實(shí)踐表明，重型再障的治療有效率進(jìn)一步提高，我們得出的療效預(yù)測方程操作簡單，涉及的變量易于收集，而且在治療早期變可以進(jìn)行療效預(yù)測，臨床便于推廣，可重復(fù)性好，療效判別準(zhǔn)確率高，是非常有希望的作為預(yù)測療效和評價(jià)預(yù)后的體系。

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