醫(yī)用成型的開始：首先考慮“4個(gè)E”

文/Nypro公司Stephen Costa

如果你想進(jìn)入醫(yī)用成型領(lǐng)域，那么全球醫(yī)用成型商N(yùn)ypro公司所提供的“4個(gè)E”將會(huì)成為你的第一手指導(dǎo)。

醫(yī)療器械制造商的競爭和監(jiān)管要求需要他們與注塑成型商合作，以此可以為他們的設(shè)計(jì)和制造帶來合適的環(huán)境、設(shè)備、工程材料和員工?！?個(gè)E”涵蓋了重要的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療器械制造商通過這些標(biāo)準(zhǔn)在注塑成型商和其他塑料加工商當(dāng)中確定并衡量他們的合作伙伴。每個(gè)E的標(biāo)準(zhǔn)定義如下：

1.環(huán)境（Environment）：包括潔凈室和非潔凈室，以及質(zhì)量和法規(guī)要求，如cGMP、ISO 13485、ISO 9001和批次的可追溯性。

2.設(shè)備（Equipment）：涵蓋注塑機(jī)械、模具、機(jī)械手和裝配自動(dòng)化。

3.工 程 材 料（Engineering Materials）：包含具有挑戰(zhàn)工藝要求的非通用塑料，包括供應(yīng)批次控 制、USP VI級(jí)、BSE/TSE和10993合規(guī)性。

4.員工（Employees）：包括高技能人員，他們使用技術(shù)先進(jìn)的模具、設(shè)備和工藝來支持復(fù)雜的模具和裝配驗(yàn)證。

“4個(gè)E”代表的不僅僅是醫(yī)用成型商的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。在許多方面，它們定義了更高的性能標(biāo)準(zhǔn)，使這些注塑成型商脫穎而出，并使其符合醫(yī)用器械制造的嚴(yán)格要求。

有時(shí)候，醫(yī)用零部件的組裝必須在潔凈室中進(jìn)行。這是一個(gè)典型的Nypro ISO 8組裝潔凈室

環(huán)境

與他們所服務(wù)的行業(yè)一樣，醫(yī)用成型商在高度規(guī)范、高質(zhì)量的環(huán)境中運(yùn)作，這往往涉及在需要特殊空氣過濾系統(tǒng)的潔凈室中生產(chǎn)產(chǎn)品。是否使用潔凈室取決于制造過程中所需要的空氣清潔度——隨空氣中顆粒物大小和數(shù)量的變化而變。

為確保空氣清潔，潔凈室依靠安裝在天花板上的HEPA過濾器,空氣通過天花板進(jìn)入房間，并向下掃到墻壁底部，從靠近地板的管道排出。氣流是層流，從上到下，使顆粒物一直漂浮在空氣中，造成污染。

有各種不同的潔凈室分類，每個(gè)分類都指明一立方體積的空氣中可允許的顆粒物大小和數(shù)量。潔凈室的分類還決定了空氣完全更換的頻率。在典型的25 000 ft2（約2 325 m2）的ISO 8潔凈室中，整個(gè)房間的空氣量更換超過20次/h。當(dāng)然，HEPA過濾器需要更換，潔凈室需要定期清潔。醫(yī)用成型商根據(jù)描述這些和其他要求的嚴(yán)格文件化程序進(jìn)行操作。

例如，員工必須遵循具體的穿衣程序。穿著從上到下完成，首先是頭發(fā)/胡須網(wǎng)，然后是外衣、褲子和鞋套。長凳分隔“干凈”和“臟”的兩側(cè)，以便員工的鞋不會(huì)污染地板。珠寶首飾必須完全被覆蓋或移除。聽力保護(hù)、安全眼鏡和手套也是必須要戴的。

大多數(shù)的成型潔凈室均通過ISO 8標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證。Nypro公司的成型潔凈室全部通過ISO 8認(rèn)證，而用于裝配的潔凈室則采用ISO 8或ISO 7標(biāo)準(zhǔn)，后者是一種更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。如果一個(gè)項(xiàng)目需要潔凈室制造，則客戶的質(zhì)量規(guī)格將顯示ISO等級(jí)。在醫(yī)用成型中，遵循書面文件和程序尤為重要。

當(dāng)醫(yī)用器械設(shè)計(jì)人員不確定成型產(chǎn)品是否需要潔凈室生產(chǎn)時(shí)，美國食品藥物管理局（FDA）的器械分類可能會(huì)有所幫助。

例如，I類醫(yī)用器械可能不需要潔凈室成型，因?yàn)樗鼈兙哂凶畹偷娘L(fēng)險(xiǎn)水平，并且遵循最低的監(jiān)管控制。這些簡單器械的例子包括彈性繃帶、牙線、牙線盒和牙刷。II類醫(yī)用器械具有中等復(fù)雜性，但風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，它們要進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)管控制，以確保它們安全有效。

大多數(shù)（但不是全部）的II類醫(yī)用器械都是在ISO 8級(jí)潔凈室中成型或組裝的。在潔凈室中成型的醫(yī)用部件包括哮喘吸入器和自動(dòng)注射器筆。不需要潔凈室生產(chǎn)的II類裝置包括避孕套和妊娠檢測試劑盒。

III類醫(yī)用器械最復(fù)雜且風(fēng)險(xiǎn)最高，因此需要實(shí)施最嚴(yán)格的監(jiān)管控制。例子包括植入式起搏器、連續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀和其他植入物，它們通常都是在潔凈室中成型和組裝，以最大限度地減少空氣中顆粒物污染的可能性。

總之，維持這些高度管制和質(zhì)量密集的環(huán)境所需要的成本和步驟會(huì)成為進(jìn)入醫(yī)用成型的主要障礙，并且這使其操作與常規(guī)的工業(yè)成型商絕然不同。建立質(zhì)量管理體系（QMS）以滿足FDA對21 CFR 820合規(guī)性、cGMPs和ISO 13485認(rèn)證的要求是非常昂貴的。它可能還需要雇用另外的質(zhì)量人員。

Nypro的一個(gè)典型的ISO 8成型潔凈室

維持認(rèn)證和合規(guī)性也可能具有挑戰(zhàn)性。ISO注冊服務(wù)機(jī)構(gòu)定期進(jìn)行審核，客戶進(jìn)行持續(xù)審核，并由FDA定期進(jìn)行審核。質(zhì)量文件開始于進(jìn)貨檢驗(yàn)，同時(shí)獲得材料的分析證明（COA）作為設(shè)備歷史文件（DHF）的一部分。批次記錄必須保存好幾年，并且必須提供完整的可追溯性。

醫(yī)用成型商還需要統(tǒng)計(jì)過程控制（SPC）圖以及關(guān)鍵和過程敏感尺寸的驗(yàn)證檢查。所有的模具和裝配自動(dòng)化必須經(jīng)過驗(yàn)證并通過嚴(yán)格的安裝鑒定、操作鑒定和性能鑒定（IQ / OQ / PQ）過程。完整記錄的報(bào)告包括首件檢查（FAI）和過程能力結(jié)果，這些需要客戶的批準(zhǔn)以用于生產(chǎn)準(zhǔn)備就緒。

設(shè)備

毫不奇怪，醫(yī)用成型設(shè)備必須經(jīng)過嚴(yán)格的安裝認(rèn)證程序。確認(rèn)正確的設(shè)置對于合規(guī)性、質(zhì)量、安全和成本控制至關(guān)重要。大多數(shù)的注塑機(jī)全部安裝在ISO 8潔凈室內(nèi)。醫(yī)用成型商還必須識(shí)別和記錄他們的設(shè)備以支持日常的過程審核。

Nypro公司的大部分注塑機(jī)都配備了機(jī)械手，它們可以自動(dòng)脫模成品部件以確保部件保持清潔且完好無損。這些機(jī)器安裝的機(jī)械手還通過確認(rèn)部件脫模和防止模具在部件未脫模時(shí)關(guān)閉來提供模具保護(hù)。

注塑機(jī)可以是電動(dòng)也可以是液壓的。由于電動(dòng)機(jī)型所需的電力僅是液壓設(shè)備的40%～50%，因而可幫助醫(yī)用成型商降低制造成本。然而，液壓設(shè)備仍然更適用于一些較大噸位、薄壁產(chǎn)品的應(yīng)用。

在醫(yī)用成型領(lǐng)域，不管是電動(dòng)還是液壓注塑機(jī)，必須都是閉環(huán)系統(tǒng)，而且需具有精確的注射和合模移動(dòng)。今天，許多醫(yī)用器械都包含帶有復(fù)雜、多功能幾何形狀的小部件。這需要具有復(fù)雜動(dòng)作或模具移動(dòng)的注塑模具。

用于醫(yī)用成型的模具可以有多達(dá)128個(gè)型腔。它們包括熱流道或冷流道、單注射或雙注射的模具設(shè)計(jì)。由于模具驗(yàn)證耗時(shí)且昂貴，因此模具必須按照高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制造，以達(dá)到數(shù)百萬次的周期循環(huán)。為了獲得最佳的效果，它們用高質(zhì)量鋼材制成，如420不銹鋼、H13或S7。

一些醫(yī)療應(yīng)用禁止使用鍍鎳部件，另一些應(yīng)用則不允許使用直接與塑料部件接觸的鈹銅部件。用于血液診斷的微量滴定板就是一個(gè)很好的例子，因?yàn)殁斻~可能會(huì)干擾塑料孔內(nèi)抗原的結(jié)合并影響診斷結(jié)果。另一個(gè)例子是接觸血流或藥物的成型表面，該成型表面由可傳遞鈹銅小顆粒的模具組件形成。

材料處理也是醫(yī)用成型商非常重要的考慮因素。使用錯(cuò)誤材料造成的污染代價(jià)高昂。如果成型商沒有發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，那將是一個(gè)更大的問題。醫(yī)用成型商需要控制措施來避免作業(yè)之間的交叉污染，即采用嚴(yán)格的生產(chǎn)線清理程序和頻繁的過程審核。

通常，材料處理是在潔凈室外進(jìn)行。如果需要，材料應(yīng)從蓋洛德容器真空轉(zhuǎn)移到干燥器中，然后再真空轉(zhuǎn)移到注塑機(jī)料斗中。

正確的材料處理也有助于防止黑斑污染。通常情況下，塑料零件質(zhì)量計(jì)劃和客戶的質(zhì)量規(guī)范規(guī)定了黑斑容許極限。大多數(shù)但不是全部的醫(yī)用產(chǎn)品都要求采用100%的純料。當(dāng)存在污染風(fēng)險(xiǎn)或力學(xué)性能損失時(shí)，不允許使用回用料。避免使用回用料也可以減少黑斑的存在。

高技能工人是成功的醫(yī)用成型企業(yè)的一個(gè)重要組成部分。圖中一名Nypro公司員工操作著一臺(tái)復(fù)雜的裝配機(jī)器

工程材料

許多醫(yī)療成型應(yīng)用使用高性能工程材料來提高醫(yī)用器械的性能。這些材料可能含有特殊添加劑，如用于低摩擦系數(shù)和低滑行力性能的PTFE（含氟聚合物）或硅樹脂。

與通用材料相比，工程材料難以加工，加工窗口更窄。因此，驗(yàn)證要求記錄材料的熔體流動(dòng)指數(shù)（MFI）并確保該值在規(guī)定的范圍內(nèi)。

Nypro公司要求每批材料都要有材料分析證書（COA）或合格證書（COC），以獲知材料的熔體流動(dòng)指數(shù)和填料含量。該公司會(huì)在進(jìn)貨檢驗(yàn)和使用前檢查每批材料的證書。這些材料的批號(hào)成為DHF的一部分，并為成型部件中所使用的材料提供可追溯性。對于箱子級(jí)別可提供可追溯性解析。

在工程材料中，添加劑如油和填料是按百分比控制的。為了確保穩(wěn)定一致的加工和成型部件的性能，醫(yī)用成型商必須規(guī)定和記錄非替代協(xié)議。工程材料還必須符合諸如USP Class VI（美國藥典生物兼容性）、ISO 10993生物相容性和BSE / TSE（bovine-free compliance，無牛合規(guī)性）的限制或規(guī)定。

當(dāng)使用大量的著色材料時(shí)，Nypro會(huì)購買預(yù)著色的或混有顏色的材料。少量的著色材料在Nypro通過顏色濃縮物被混合。帶填料的材料通常在材料供應(yīng)商處預(yù)混合。

員工

最后同樣重要的是，高技能員工是醫(yī)用成型商為了成功必須具備的“4個(gè)E”之一。經(jīng)理、工程師、技術(shù)人員、檢查員和操作員必須知曉和理解當(dāng)前針對醫(yī)用成型和組裝的良好操作規(guī)范（cGMP），并謹(jǐn)慎小心地工作以確保高質(zhì)量和合規(guī)性。

醫(yī)用模具的復(fù)雜性和廣泛的驗(yàn)證需要高技能水平。一般來說，醫(yī)用成型員工的薪資要高于常規(guī)/工業(yè)成型商的員工。

期望從事醫(yī)用器械制造的成型商必須認(rèn)識(shí)到該行業(yè)所面臨的內(nèi)在挑戰(zhàn)和成本。如果不投資于適當(dāng)?shù)沫h(huán)境、設(shè)備、工程材料加工知識(shí)和技術(shù)高超的員工，那么成型商一定無法滿足醫(yī)用器械制造商的嚴(yán)格要求。醫(yī)用成型的這些關(guān)鍵基本要素可以在醫(yī)用器械制造的成功與失敗之間產(chǎn)生差別，并帶來新的機(jī)會(huì)。