動脈導(dǎo)管未閉患兒介入封堵術(shù)前后血清醛固酮變化與心肌重塑的關(guān)系

王萌　邢淑華　常亞彬　馬妍

動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是常見的先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）之一，可導(dǎo)致左心負(fù)荷增加，常早期合并心力衰竭。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）在 PDA 中被過度激活，可增加成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白，使心肌細(xì)胞肥大，繼而引起心肌重塑。RAAS的重要活性成分之一醛固酮（aldosterone，ALD）有心臟毒性作用，是心肌重塑的危險因素。大部分PDA患者均可采用介入封堵治療，此項技術(shù)已發(fā)展近40余年［1］。然而對PDA患兒介入封堵術(shù)前后神經(jīng)內(nèi)分泌變化與心肌重塑之間的關(guān)系研究尚少。本文通過分析PDA患兒介入封堵術(shù)前后血清ALD變化，及其與心臟房室腔徑、心功能指標(biāo)之間的關(guān)系，探討PDA患兒ALD的激活狀態(tài)與心肌重塑的關(guān)系及臨床意義。

1　對象與方法

1. 1　研究對象

選取2015年5月至2016年5月天津市兒童醫(yī)院心臟內(nèi)科住院的PDA患兒50例，其中男20例（40.0%），年齡為1歲～12歲，平均年齡為（4.54±1.80）歲，均于全身麻醉下行PDA介入封堵術(shù)。所有兒童均排除嚴(yán)重感染（查體無陽性體征、血常規(guī)及X線胸片在正常范圍），肝、腎功能及血清電解質(zhì)正常，無原發(fā)性心肌病、腫瘤、肝、腎、內(nèi)分泌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，入院前2周內(nèi)未服用抗RAAS類藥物、或抗自主神經(jīng)類藥物。

1. 2　研究方法

采用競爭法酶聯(lián)免疫吸附ELISA技術(shù)，測定PDA患兒介入封堵術(shù)前及術(shù)后24 h、1個月、3個月血清ALD水平（均于清晨平臥位空腹取肘靜脈血2 ml）。PDA患兒入院24 h內(nèi)，取平臥位、安靜狀態(tài)，部分應(yīng)用6.5%水合氯醛（0.8 ml/kg）鎮(zhèn)靜，由同一名醫(yī)師應(yīng)用Phillip IE33型超聲診斷儀，檢測介入封堵術(shù)前、術(shù)后24 h、1個月、3個月，左心各房室腔徑、心功能指標(biāo)。左心房室腔徑指標(biāo)包括左心房內(nèi)徑（left atrium diameter，LAD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD） 及 左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），機(jī)器自帶軟件計算左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV），并以患兒體表面積校正，得出左心房內(nèi)徑指數(shù)（left atrial diameter index，LADI）、左心室舒張末期內(nèi)徑指數(shù)（left ventricular end diastolic diameter index，VEDDI）、左心室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)（left ventricular end systolic diameter index，LVESDI）、左心室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）；心 功 能 指標(biāo)為機(jī)器自帶軟件計算，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular short axis shortening rate，LVFS）及心輸出量（cardiac output，CO）。

1. 3　隨訪情況

術(shù)前、術(shù)后24 h、1個月、3個月隨訪人數(shù)分別是50例、50例、50例、45例，中途有些患兒由于社會家庭因素未能一直隨訪。隨訪病例無PDA再通及封堵器移位。

1. 4　統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的連續(xù)性計量資料用表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)應(yīng)用方差分析進(jìn)行比較，組間比較應(yīng)用LSD法，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2. 1　介入封堵治療結(jié)果

50例PDA患兒均選用全身麻醉方式，應(yīng)用Amplatzer封堵器進(jìn)行介入封堵治療，成功率100%，術(shù)后即刻完全封堵率100%。

2. 2　PDA患兒封堵術(shù)前后觀察指標(biāo)的變化 （表1）

PDA患兒介入封堵術(shù)前，術(shù)后24 h、1個月、3個月時血清ALD［（348.44±54.27）pmol/L比（311.35±50.34）pmol/L 比（258.14±50.56）pmol/L 比（199.09±48.12）pmol/L，F(xiàn)=18.98，P＜ 0.05］，LADI［（42.33±6.44）mm/m2比（36.22±5.33）mm/m2比（35.54±5.36）mm/m2比（34.26±4.32）mm/m2，F(xiàn)=12.18，P＜ 0.05］，LVEDDI［（69.34±7.43）mm/m2比（67.43±6.33）mm/m2比（66.35±6.56）mm/m2比（60.54±5.34）mm/m2，F(xiàn)=11.71，P＜ 0.05］，LVESDI［（39.43±8.32）mm/m2比（38.47±7.45）mm/m2比（36.85±5.43）mm/m2比（35.63±5.34）mm/m2，F(xiàn)=13.13，P＜ 0.05］，LVEF［（73.87±6.53）%比（67.34±4.53）%比（70.75±5.24）%比（70.43±4.34）%，F(xiàn)=12.09，P＜0.05］及 LVFS［（41.54±5.36）%比（37.53±5.27）% 比（38.15±5.75）% 比（38.98±5.28）%，F(xiàn)=12.01，P＜0.05］四組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。PDA患兒介入封堵術(shù)前、術(shù)后24 h、1個月、3個月時的CO水平四組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；介入封堵術(shù)后24 h、1個月、3個月的CO水平分別與術(shù)前水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。介入封堵術(shù)后24 h、1個月、3個月的血清ALD、LADI及LVEDDI水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。介入封堵術(shù)后1個月［（36.85±5.43）mm/m2比（39.43±8.32）mm/m2，P＜0.05］、3 個月［（35.63±5.34）mm/m2比（39.43±8.32）mm/m2，P＜ 0.05］的LVESDI水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，介入封堵術(shù)后24 h的LVESDI水平與術(shù)前比較［（38.47±7.45）mm/m2比（39.43±8.32）mm/m2，P＞0.05］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。介入封堵術(shù)后1個月［（70.75±5.24）%比（67.34±4.53）%，P＜0.05］、3個月［（70.43±4.34）%比（67.34±4.53）%，P＜0.05］的LVEF水平均高于介入封堵術(shù)后24 h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，介入封堵術(shù)后 24 h［（67.34±4.53）%比（73.87±6.53）%，P＜0.05］LVEF水平低于介入封堵術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。介入封堵術(shù)后1個月［（38.15±5.75）%比（37.53±5.27）%，P＜ 0.05］、3個月［（38.98±5.28）%比（37.53±5.27）%，P＜0.05］的LVFS水平均高于介入封堵術(shù)后24 h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，LVFS介入封堵術(shù)后24 h［（37.53±5.27）%比（41.54±5.36）%，P＜0.05］水平低于介入封堵術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　PDA患兒封堵術(shù)前后觀察指標(biāo)的變化（）

表1　PDA患兒封堵術(shù)前后觀察指標(biāo)的變化（）

注：PDA，動脈導(dǎo)管未閉；ALD，醛固酮；LADI，左心房內(nèi)徑指數(shù)；LVESDI，左心室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)；LVEDDI，左心室舒張末期內(nèi)徑指數(shù)；CO，心輸出量；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；LVFS，左心室短軸縮短率；a，與封堵術(shù)前比較，P＜0.05； b，與封堵術(shù)前比較，P＞0.05；c，與封堵術(shù)后24 h比較，P＜0.05

項目　術(shù)前（50例）　術(shù)后24 h（50例）　術(shù)后1個月（50例）　術(shù)后3個月（50例）ALD（pmol/L）　348.44±54.27　311.35±50.34a　258.14±50.56a　199.09±48.12aLADI（mm/m2）　42.33±6.44　36.22±5.33a　35.54±5.36a　34.26±4.32aLVESDI（mm/m2）　39.43±8.32　38.47±7.45b　36.85±5.43a　35.63±5.34aLVEDDI（mm/m2）　69.34±7.43　67.43±6.33a　66.35±6.56a　60.54±5.34aCO（L/min）　3.32±1.35　3.43±1.54b　3.48±1.58b　3.37±1.65bLVEF（%）　73.87±6.53　67.34±4.53a　70.75±5.24c　70.43±4.34cLVFS（%）　41.54±5.36　37.53±5.27a　38.15±5.75c　38.98±5.28c

2. 3　PDA患兒血清ALD與左心房室腔徑指數(shù)及心功能的相關(guān)性分析（表2）

應(yīng)用Pearson相關(guān)分析顯示，血清ALD水平與LADI、LVEDDI、LVEDVI呈線性正相關(guān)（P＜0.05），與LVEF、LVFS無相關(guān)性（P＞0.05）。

3　討論

PDA發(fā)病率占CHD的15%～21%，是常見的CHD之一［2］。因主動脈壓力高于肺動脈壓力，PDA表現(xiàn)為持續(xù)左向右分流，肺循環(huán)中增多的血流量回流至左心系統(tǒng)，致左心容量負(fù)荷增加，左心隨之增大，常早期出現(xiàn)心力衰竭、心肌重塑。臨床上早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，是在心功能損傷、房室腔擴(kuò)大、心肌細(xì)胞代償肥厚的過程中，相應(yīng)出現(xiàn)心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及心臟膠原纖維網(wǎng)等的變化，即心肌重塑，亦可作為預(yù)后不良的重要標(biāo)志，其逆轉(zhuǎn)與改善預(yù)后相關(guān)［3］。心肌負(fù)荷過重或心肌功能減退可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌活動的增加，交感神經(jīng)和RASS被激活，對維持機(jī)體血壓及重要臟器供血起到代償作用［4］，但神經(jīng)激素系統(tǒng)長期持續(xù)激活，可導(dǎo)致心肌重塑，最終加重心力衰竭［3，5］。

表2　PDA患兒血清ALD與左心房室腔徑指數(shù)及心功能相關(guān)性分析的r值

ALD是腎上腺球狀帶分泌的的鹽皮質(zhì)激素，具有調(diào)節(jié)水鹽代謝和鈉鉀平衡的作用。其前體是脫氧皮質(zhì)酮（DOC），合成酶編碼基因為CYP11B2［6］。ALD除來源于腎上腺，在心臟、大血管、肺動脈中均可找到合成ALD所需的CYP11B2基因［7］，且心肌內(nèi)的ALD濃度高于血清的17倍［8］。因此ALD不僅可導(dǎo)致水鈉儲留，亦可通過DOC受體直接介導(dǎo)心肌重塑［4，7］，并與其發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)［9］。

PDA為左向右分流型CHD，患兒血清ALD明顯增高［4］，具有慢性心力衰竭的特征，且存在著明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌激活［10］，臨床上主張早期根治治療。應(yīng)用封堵器介入封堵治療PDA，成功率接近100%，效果相當(dāng)于外科手術(shù)［11］。但PDA患兒介入封堵治療前后，血清ALD與心肌重塑的關(guān)系鮮見報道。

本研究表明，PDA患兒介入封堵術(shù)后24 h、1個月、3個月，ALD水平均較術(shù)前下降，說明PDA介入封堵術(shù)能有效降低血清ALD水平，且在術(shù)后24 h開始下降，術(shù)后3個月接近正常水平。PDA介入封堵術(shù)后24 h，LADI和LVEDDI與術(shù)前相比明顯減?。ň鵓＜0.05），說明介入封堵術(shù)阻斷主動脈與肺動脈間左向右的異常血流，可使左心容量負(fù)荷迅速得到降低，心腔縮小，治療效果良好，且術(shù)后3個月內(nèi)呈穩(wěn)定下降趨勢。LVESDI術(shù)后24 h與術(shù)前相比沒有明顯差異，考慮與手術(shù)時間尚短，患兒未完全恢復(fù)相關(guān)；術(shù)后1個月，LVESDI與術(shù)后24 h比較有明顯降低，且在術(shù)后3個月，還持續(xù)下降，亦說明介入封堵術(shù)效果良好，擴(kuò)大的左心室持續(xù)得到改善。本研究中，LVEF及LVFS在介入封堵術(shù)后24 h出現(xiàn)短暫下降，考慮與LVEF、LVFS主要由LVEDD決定相關(guān)，術(shù)后左心容量負(fù)荷減輕，LVEDD明顯減小而LVEDS尚未縮小，故LVEF、LVFS下降；但隨著LVEDS的緩慢下降，左心功能逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平（與封堵術(shù)后24 h比較，P＜0.05）。

本研究表明，血清 ALD與LADI、LVEDDI、LVESDI具有相關(guān)性（均P＜0.05），血清ALD可以提示PDA患兒左心容量負(fù)荷增高的存在，介入封堵術(shù)后，血清ALD亦可提示患兒左心容量負(fù)荷減輕、心腔縮小的存在，可見與心肌重塑密切相關(guān)；血清ALD與LVEF、LVFS無明顯相關(guān)（P＞0.05），可能因為PDA所致心力衰竭為容量負(fù)荷增加為主，左心收縮功能下降不明顯。

Jeong等［12］曾報道，成人PDA介入封堵術(shù)后3個月，仍有約11%患者心臟收縮功能未恢復(fù)正常，說明左向右分流的長期存在，可導(dǎo)致左心室心肌重塑及收縮功能不可逆損傷［13］。患兒PDA致左心擴(kuò)大及功能下降是可逆的，且大都可在6個月恢復(fù)。

綜上所述，ALD過度激活可認(rèn)為是導(dǎo)致心肌重塑獨立的病因，可作為PDA等左向右分流型CHD心肌重塑的早期診斷指標(biāo)，積極抑制其活性，可改進(jìn)對PDA等CHD患兒的治療和預(yù)后，早期介入封堵治療為安全有效的治療方法。