后腹膜巨淋巴細胞增殖癥1例診療得失分析及文獻復習

李寧，陳國俊，任海林，張寶琳，張海芳

（青海大學附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001）

0 引言

巨淋巴細胞增殖癥(Castleman's disease，CD)屬原因未明的反應性淋巴結病之一，臨床少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結顯著腫大為特點部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害。副腫瘤性天皰瘡（Paraneoplastic Pemphigus，PNP）是一種腫瘤伴發(fā)的自身免疫性大皰性皮膚病，臨床罕見，典型臨床表現為嚴重的黏膜糜爛和全身性多形性的皮膚損害。我院2016年10月收治1名巨淋巴細胞增殖癥引起的副腫瘤性天皰瘡患者，經積極治療，康復出院?，F將診療過程中的得失報告如下。

1 臨床資料

患者為女性，35歲，土族，本地人，世居本地，從未去過內地。既往體健。順產2女，2013年曾于當地衛(wèi)生院剖宮產生育1女。無高血壓、糖尿病等內科病史，無外傷、輸血史。無食物、藥物過敏史。月經正常。無家族遺傳病史。入院2月余前無明顯誘因逐漸出現口部米粒大小紅色皮疹，逐漸增大，遂就診于民和縣醫(yī)院，診斷為“口腔潰瘍”，行口服藥物、靜滴藥物治療（B維生素口服，意可貼貼于患處，甲硝唑靜滴，具體劑量、用法不詳）。療效不佳，隨之全身密集出現米粒至綠豆大小的紅色斑丘疹，后斑丘疹中央皮色加重，部分丘疹表面/頂端出現水皰，時有水泡破裂?？谇粷?、口服皮損加重并伴有間斷發(fā)作的疼痛。張口困難，無法咀嚼，進食困難。再次就診于民和縣官亭鎮(zhèn)醫(yī)院，診斷為“過敏性皮炎”。給予抗過敏藥物口服（具體用藥以及用法不詳）。非但無療效，病情加重，斑丘疹擴散至全身，伴有劇烈的瘙癢感，部分皮疹融合呈斑片狀，口腔潰瘍進一步加重。遂急轉來我院皮膚科就診。皮膚科門診以系統(tǒng)性紅斑性狼瘡為入院診斷收住。入院后患者自感腹脹，輕度腹痛，納差。腹部無明顯壓痛反跳痛。叩診鼓音。3天未解大便。行泌尿系、后腹膜彩超檢查，均未見后腹膜占位性病變，腹部彩超提示左腎前方占位性病變。脾大。胸片未見明顯異常。胸部CT：右肺上葉尖段、下葉后基底段少許滲出。心電圖、頭顱CT均正常。生化檢查：心功、肝功、腎功、離子、血脂等均正常。全血細胞分析組合、尿檢均正常。乙肝、RPR、HIV檢測均陰性。IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4、Lambda輕鏈、Kappa輕鏈、RF、抗 AND酶 B、AFP、SF、CA50、CA72-4、CYFRA21-1、CA153、CA242、ProGRP、NSE均正常。血型為B型Rh陽性。抗核小體抗體、抗增殖細胞核抗原抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗多肌炎-進行性系統(tǒng)性硬化癥抗體、抗Sm抗體、抗nRNP抗體/Sm、抗SSA抗體、抗SSB抗體、雙鏈-ds-DNA、抗J0-1抗體、抗SeL-70抗體、線粒體M2型、抗組蛋白抗體、抗著絲點抗體、血清吸入、食物性過敏原譜（30項）均陰性。抗核抗體（ANA）：1:320（核顆粒胞漿顆粒型）。CRP：17.9mg/L，ASO：290IU/mL，SAA：260 mg/L。 超 敏 CRP：17.2mg/L。AAT：2.72 g/L， AAG：2.18 g/L。CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL。ESR：74mm/h。按系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，效果不佳，加用激素，潑尼松片40mg/日口服，應用6天，口腔潰瘍和皮損好轉，改甲強龍片，40mg/日口服。治療1周后口腔潰瘍和皮損明顯恢復。行斑丘疹皮膚活檢病理：皮下組織、表皮萎縮，輕度角化亢進以及角化不全，基底細胞輕度增生、液化，部分真皮淺層水腫伴小血管增生，毛囊、附屬器、小血管周圍慢性炎癥細胞浸潤。因患者出現腹脹腹痛，肛門不排氣排便，請消化科會診，建議行腹部CT檢查，始發(fā)現左后腹膜占位（見圖1）。再請泌尿外科會診并行全腹平掃加增強CT，高度懷疑為巨淋巴細胞增殖癥。故轉往泌尿外科繼續(xù)診治。入泌尿外科后完善相關化驗檢查，CTA、CTV示左側腰2、3動脈為其供血血管。周圍淋巴結多發(fā)腫大。繼續(xù)予以甲強龍片，20mg/次，2次/日口服。于全麻下行左后腹膜腫瘤探查切除術。術中見腫瘤約8cm×8cm×5cm大小，球形，血供豐富，不僅有左側腰2、3動、靜脈，尚有腹主動脈、下腔靜脈分支為其供血。腫瘤與腹膜、周邊腫大淋巴結、腎臟、周邊組織均有嚴重粘連。術中分離困難，多用銳性分離。瘤體血供豐富，血管多為組織包繞，導致分離過程出血較多。但順利、完整切除腫瘤組織，術中出血約1200mL。術后第1天病人即出現咳嗽咳痰，呼吸不暢（聽診雙肺呼吸音清，無明顯干濕啰音，喉部有明顯痰鳴音），顏面部浮腫（僅顏面部），周身不適。血常規(guī)：血紅蛋白進行性下降，2天內由72g/L降至65g/L，白細胞進行性下降，2天內由5.76×109/L降至2.34×109/L。予以輸注紅細胞懸液2u，2次，血紅蛋白升至92 g/L。咳嗽咳痰初考慮為氣管插管導致的上呼吸道感染，應用抗菌素，但顏面部浮腫、呼吸道癥狀、白細胞下降仍未恢復。請血液科會診，建議查外周血細胞形態(tài)，結果正常。考慮為術中擠壓瘤體導致的補體、抗體等免疫因子大量釋放入血攻擊自身組織所致，準備應用丙種球蛋白中和、稀釋，但我院無藥，需自費外購，限于患者經濟條件，無法應用，故改用白蛋白10g/天應用。效果明顯，3天后患者自感呼吸道癥狀明顯緩解，顏面部浮腫完全消失，白細胞恢復至4.96×109/L。患者很快康復出院。隨診2月，未見臨床、影像學復發(fā)，手術切口愈合良好，激素停用，皮損恢復，僅留瘢痕，亦無瘙癢、疼痛。術后切除腫物病理證實為巨淋巴細胞增殖癥（結合免疫組化，透明血管型，見圖2）。

圖1 腫瘤CT影像

圖2 病理報告

2 討論

CD又稱血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見的淋巴細胞增生性疾病。是一種非克隆性、非腫瘤性淋巴結增生，此病于1956年由Castleman等首先報道，故名[1]。兩個主要的臨床類型為單中心型和多中心型。單中心型多局限于單個淋巴結發(fā)病，多中心型典型表現為全身多發(fā)淋巴結增大。單中心型多見，且預后較好[2-3]，本例即為此型，康復快，預后好。組織學分為三個主要類型：透明血管型、漿細胞型、混合型。透明血管型CD約占單中心型CD病人的大多數。而大多數多中心型CD的病人是漿細胞型，混合型則兩者皆有。該病多位于胸內，特別是縱膈區(qū)域，以單發(fā)型為主，多發(fā)型少見[4-5]?，F病因不明，可能的病因為病毒感染（如人類8型皰疹病毒，HIV，Epstein-Barr病毒等）和細胞因子異常[6-7]。PNP是一種上皮細胞自身免疫性副腫瘤性疾病，其特點是產生針對表皮抗原成分的自身抗體。伴發(fā)CD的病死率很高[8-9]。診斷標準：（1）臨床上表現為持續(xù)性、難治性、疼痛性口唇及口腔黏膜廣泛的糜爛、潰瘍以及皮膚的多形性皮疹。（2）皮膚組織病理學表現為表皮內水皰及個別壞死的角質形成細胞、基底細胞液化變性，真皮淺層致密以淋巴細胞為主的浸潤。（3）以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查可見患者血清在棘細胞間有熒光沉積，是診斷PNP的特異性篩選指標。（4）伴發(fā)腫瘤，特別是淋巴細胞增生性腫瘤[10]。與CD有關的PNP僅為10%，其中多數為透明血管型[8-9]本例即為單中心型、透明血管型CD。但發(fā)生于罕見的部位―后腹膜。透明血管型的病理學表現為病變淋巴結濾泡增生和濾泡間小血管增生及透明性變，本病例術后病檢亦完全吻合。臨床上部分患者伴自身免疫性血細胞減少、抗核抗體陽性類風濕因子陽性或抗人球蛋白試驗陽性。本例亦出現白細胞減少、抗核抗體陽性（抗核抗體（ANA）：1:320（核顆粒胞漿顆粒型），滴度很高）。這是實驗室檢查中指向本病的絕佳一點，雖入院就已完善了此檢查卻未能引起醫(yī)生的重視，這是值得注意的。同時本例亦出現CEA、CA125、CA199、SCC升高（CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL），但未發(fā)現與以上細胞因子相關的腫瘤發(fā)生。這一點也誤導了醫(yī)生考慮腫瘤的方向。本病例即為罕見的CD相關PNP。本例口腔黏膜病變完全符合，并為首發(fā)癥狀，這是與系統(tǒng)性紅斑狼瘡完全不同的癥狀，也是PNP的典型癥狀和診斷標準之一，這一點是首診醫(yī)生未能把握的失誤。本例的皮膚活檢報告也完全符合PNP的診斷標準，這是皮膚科醫(yī)生未能良好把握的第二個極其重要的診斷要點。直至因腸梗阻、消化道腫瘤相關細胞因子指標高，行CT發(fā)現腫瘤存在才發(fā)現診斷有誤。PNP的治療原則是手術聯合激素、免疫球蛋白。所以，本例在皮膚科治療上早期即應用激素治療是得法的。既明顯控制了皮膚病損也為手術治療創(chuàng)造了時機。同時，避免了嚴重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。但是由于患者經濟條件所限，未能在術前應用丙種免疫球蛋白致使術后患者出現白細胞降低、顏面部浮腫、呼吸道癥狀。這是醫(yī)務人員未能重視CD相關的PNP的圍手術期處理失誤。但是補救性應用白蛋白后患者癥狀明顯緩解，直至康復出院此外，此類患者因免疫機制紊亂，術前、術后均易發(fā)生阻塞性細支氣管炎并可能導致嚴重后果，故圍手術期應使用呼吸道感染敏感的抗菌素，防治呼吸道感染和阻塞性細支氣管炎[10]，嚴密關注和管理氣道是極其重要的，而這也是圍手術期未能貫徹好的，僅僅只是在術后患者出現咳嗽咳痰、呼吸不暢的時候方才使用抗菌素。好在應用效果良好，很快使患者呼吸道癥狀消失。

此外，本例患者行彩超檢查不易發(fā)現病變（行腹部彩超、泌尿系彩超、后腹膜彩超檢查，但僅有腹部彩超提示左腎前方占位性病變），檢查效果不佳。但是CT即明確提示巨淋巴細胞增殖癥，為本例的診療方向的確定奠定了決定性的基礎。

綜上，PNP、CD均為臨床少見的疾病，CD相關的PNP則更為罕見。單純內科或外科均無法解決，需要皮膚、外科、血液科、影像科等多科協作診療。臨床診斷上可依照首發(fā)癥狀為口唇部無明顯誘因突發(fā)的的進展迅速的疼痛性潰瘍、潰爛，且常規(guī)抗過敏、抗菌、對癥治療無效。實驗室診斷上可依靠自身抗體、ESR、CRP、超敏CRP、腫瘤因子等。影像學診斷上可依據CT、MRI。同時，圍手術期的處理至關重要：第一，應提前應用激素、丙種免疫球蛋白控制抗體對機體的損傷，也防止因術中擠壓腫瘤導致的大量抗體進入血液循環(huán)導致的機體損傷，尤其是嚴重的呼吸道并發(fā)癥。但是，本例應用白蛋白代替丙種免疫球蛋白效果尚可，機制尚不明確，有待進一步探討。第二，圍手術期應用呼吸道感染敏感的抗生素、舒張支氣管藥物，防治呼吸道感染和阻塞性細支氣管炎。第三，CD占位多特殊血供，術中出血較多，應提前備血，做好術中輸血準備；同時，耐心、細致操作，避免不必要的損傷導致的大出血。第四，CD位于后腹膜時多與周邊臟器、淋巴結以及組織粘連嚴重，手術前應詳細閱讀CT，術中注意分離，避免損傷周邊臟器。

[1]Castleman B,Iverson L,Menendez VP.Localized mediastinal l y m p h n o d e h y p e r p l a s i a r e s e m b l i n g t h y m o m a[J].Cancer,1956,9(4):822-830.

[2]Liess BD,Alexander AA,Dahl ME,et al. Angiofollicular lymphoid hyperplasia(Castleman disease) presenting as an isolated neck mass[J].Ear Nose Troat J,2012,91(8):E19-E22.

[3]CHEN Fei,ZHANG Qingqing,LU Donghui,et al.Castleman disease in head and neck:report of four cases with clinicopathologic analysis [J].West China Journal of Stomatology,2013,31(1): 96-98.

[4]Anhalt GJ,Kim SC,Stanley JR,et al.Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia[J].N Engl J Med,1990,323(25):1729-1735.

[5]Jansen T,Plewig G,Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus with clinical features of erosive lichen planus associated with Castleman's tumor[J].Dermatology:Basel,1995,190(3):245-250.

[6]CHEN Qingqing,ZHANG Huilai,WANG Huaqing. Research progress into Castleman disease[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology,2014,41(17):1135-1139.

[7]Polizzotto MN,Uldrick TS,Wang V,et al.Human and viral interleukin-6 and other cytokines in Kaposi sarcoma herpesvirusassociated multicentric Castleman disease[J].Blood,2013,122(26):4189-4198.

[8]Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2004,9(1):29-33.

[9]Nikolskaia OV,Nousari CH,Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus in association with Castleman's disease[J].Br J Dermatol,2003,149(6):1143-1151.

[10]LI Jing,ZHU Xue-jun.Basic and clinical research on Paraneoplastic Pemphigus[J].Acta Academiae Medicinae Sinicae,2009,31(5):654-658.