抗抑郁劑在雙相抑郁治療中的合理應(yīng)用

劉東歌 苗慶山 綜述 王克勤 審校

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2濟(jì)寧市精神病防治院，濟(jì)寧 272075；3濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272067)

雙相障礙是一種以躁狂/輕躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作交替出現(xiàn)或混合出現(xiàn)的重型精神疾病，患病率為4.3%[1]，分為I型、II型、快速循環(huán)型及混合型。抑郁相占雙相障礙病程的主要部分，I、II型患者分別有69.6%和 81.2%的時(shí)間處于抑郁狀態(tài)[2]。目前臨床對于雙相抑郁的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，除鋰鹽、抗癇藥、奧氮平等情感穩(wěn)定劑外，抗抑郁劑也在廣泛使用。然而臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗抑郁劑聯(lián)合情感穩(wěn)定劑的療效并不優(yōu)于單用情感穩(wěn)定劑[3]，且抗抑郁劑可增加患者轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致患者病情失穩(wěn)。因此合理使用抗抑郁劑、優(yōu)化雙相抑郁治療方法是精神科臨床工作中的一個(gè)重要問題。

1 雙相抑郁的治療難點(diǎn)

1.1 易共病

軀體疾病及精神疾病均是雙相障礙的常見共病，各占54.9%和23.2%[4]。焦慮障礙的共病率高達(dá)45%，具體分型為廣泛性焦慮障礙(20%)、社交恐懼癥(20%)、驚恐障礙(19%)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(17%)[5]。伴發(fā)強(qiáng)迫障礙或精神病性癥狀的患者分別占17%和57%[6-7]。這些共病降低患者的生活質(zhì)量，并且增加了臨床治療難度。

1.2 易誤診

雙相障礙患者在最終確診前易被誤診為抑郁障礙、焦慮障礙或精神分裂癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有10%診斷為抑郁癥或焦慮障礙的患者實(shí)為雙相II型患者[8]，這是由于雙相障礙患者常以抑郁狀態(tài)起病，雙相II型患者常將輕躁狂狀態(tài)視為正常，僅在抑郁發(fā)作時(shí)求治，而焦慮障礙與抑郁障礙的癥狀常有重疊，被誤診為精神分裂癥的患者多以精神病性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，這是由雙相障礙與精神分裂癥基因高度相關(guān)性決定的[9]。

1.3 藥物治療效果不佳

目前臨床治療雙相抑郁常用的是情感穩(wěn)定劑(包括部分二代抗精神病藥)及抗抑郁劑。除喹硫平與魯拉西酮之外，以碳酸鋰為代表的經(jīng)典情感穩(wěn)定劑雖能在長期過程中維持病情穩(wěn)定，但在雙相抑郁急性發(fā)作期的療效并不突出[10]。而抗抑郁劑治療雙相抑郁的療效及安全性始終存在爭議。因此，雙相抑郁的藥物治療是一個(gè)難題。

2 美國食品藥品管理局(Food and Drug Admini- stration， FDA)推薦治療雙相抑郁的藥物

目前美國FDA推薦用于治療雙相抑郁急性期的藥物只有奧氟合劑(olanzapine-fluoxetine combination，OFC)、喹硫平、魯拉西酮。

2.1 奧氟合劑

奧氟合劑是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)治療雙相I型患者急性抑郁發(fā)作的藥物?；颊叻盟木徑饴?48.8%)明顯高于單用奧氮平(32.8%)和安慰劑(24.5%)，且轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比無明顯差異[11]。奧氮平的鎮(zhèn)靜作用和對代謝的影響是其主要副作用，因此，患有代謝異常疾病的患者如肥胖者應(yīng)仔細(xì)評估后使用。

2.2 喹硫平

喹硫平是第二個(gè)得到FDA推薦治療雙相抑郁的藥物，常用劑量有300mg/d、600mg/d。患者服用喹硫平的有效率為59%，緩解率為52.9%，對雙相I型與II型患者的抑郁發(fā)作均有效[11]，因此被CINP(The International College of Neuro- Psychopharmacology)指南推薦作為雙相抑郁急性期的首選治療。在二代抗精神病藥中，喹硫平對多巴胺D2受體的阻斷作用最弱，因此更少見多巴胺功能低下所致的疲乏、興趣缺失等陰性癥狀，這可能是喹硫平較其他高效價(jià)抗精神病藥更適合治療雙相抑郁的原因。

2.3 魯拉西酮

魯拉西酮在2013年被FDA批準(zhǔn)用于雙相I型抑郁發(fā)作的患者，有效率(52%)接近喹硫平和奧氟合劑，既可單一使用，也可聯(lián)合鋰鹽或丙戊酸鹽使用[12]。它對H1和M1受體親和力較低，很少引起代謝問題，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為靜坐不能、惡心，相對容易耐受[12]。

3 抗抑郁劑的臨床使用

抗抑郁劑治療雙相抑郁的療效和安全性始終存在爭議，但抗抑郁劑在臨床的使用十分常見。為了解釋這種矛盾現(xiàn)象，首先應(yīng)該了解各種抗抑郁劑的藥理特性。

3.1 常用抗抑郁劑

目前臨床常用的有5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake Inhibitor, SSRI)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑(norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor, NDRI)以及去甲腎上腺素能和特異性5羥色胺能抗抑郁劑(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSA)，它們的藥理特性不盡相同(見表1)。

3.1.1SSRI類抗抑郁劑 帕羅西汀阻斷M1受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，對于伴有失眠、焦慮癥狀的患者療效更好，另外阻斷M1受體可產(chǎn)生與東莨菪堿類似的抗抑郁作用，從而快速改善抑郁情緒[13]。帕羅西汀對NET的親和力在SSRI中較高，大劑量時(shí)可能引起焦慮失眠并增加患者轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)，因此雙相抑郁患者服用帕羅西汀時(shí)應(yīng)當(dāng)合并情感穩(wěn)定劑，并在癥狀緩解后及時(shí)減藥。

氟西汀的5HT2C受體拮抗作用增加前額葉皮質(zhì)NE、DA的釋放，減輕患者的疲乏、嗜睡等癥狀，聯(lián)合奧氮平可以使這種激活作用加強(qiáng)，同時(shí)奧氮平的M1、H1受體拮抗作用可以產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用，抵消氟西汀的過度激活作用。這可能是奧氟合劑的療效及安全性均較好的原因。

舍曲林與氟伏沙明均能阻斷σ1受體，增強(qiáng)抗焦慮作用。舍曲林額外阻斷DAT產(chǎn)生DA的激活作用，在改善雙相抑郁患者的嗜睡、疲乏癥狀的同時(shí)可能出現(xiàn)激越、活動增多等躁狂癥狀。氟伏沙明對三種單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體及H1受體、M1受體的親和力均低，因此它的抗抑郁作用弱，但副作用輕，轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)小。

西酞普蘭與艾司西酞普蘭作用單一，副作用少。理論上二者相對于其他SSRI類轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)較低。

3.1.2SNRI 文拉法辛與SSRI類相比轉(zhuǎn)躁率更高，這是由于它對NET的阻斷作用相對較強(qiáng)，NE升高并激動α1、α2受體分別導(dǎo)致焦慮和改善注意。抗抑郁劑的NET/SERT比值為文拉法辛>氟西汀>帕羅西汀>氟伏沙明>舍曲林>西酞普蘭[14]，比值越高意味著增加動機(jī)的能力越強(qiáng)，相應(yīng)的可能有更高的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3NDRI 安非他酮通過阻斷NET、DAT，改善雙相抑郁患者的疲乏、無愉快感等癥狀。它幾乎不作用于5-HT受體，因此對性功能的影響(10%)遠(yuǎn)低于SSRI類(26%～80%)和SNRI類(42%～80%)[15]。故育齡患者使用抗抑郁劑時(shí)選擇安非他酮，可能增加服藥依從性。

表1 常用抗抑郁劑的藥理特性

Ki：單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制常數(shù)(單位nM)；SERT：5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；NET：去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體；DAT：多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；M1：膽堿能受體；H1：組胺能受體；α2：去甲腎上腺素能α2受體

3.1.4NaSSA 米氮平有多種藥理機(jī)制，一方面它通過阻斷突觸前膜α2受體，間接增加5-HT的釋放，從而刺激5-HT1A受體起到抗抑郁、抗焦慮作用。另一方面它阻斷5HT2C受體，促進(jìn)DA、NE釋放，協(xié)同改善動機(jī)、注意。米氮平在低劑量即可阻斷H1受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，改善失眠癥狀，且不增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此小劑量米氮平更適用于伴有失眠癥狀的雙相抑郁患者。

3.2 合理使用抗抑郁劑

除FDA已推薦的藥物外，各指南對于抗抑郁劑治療雙相抑郁的使用意見不同。 NICE(2014)不推薦OFC以外的抗抑郁劑，但CANMAT/ISBD(2013)、BAP(2009)和WHO推薦情感穩(wěn)定劑聯(lián)合SSRI治療雙相I型患者，并認(rèn)為雙相II型患者在維持期可單一使用抗抑郁劑[18]。面對這種分歧，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者具體情況，按照適應(yīng)癥選擇抗抑郁劑。

3.2.1需要使用抗抑郁劑 共病廣泛性焦慮的雙相抑郁患者需要使用抗抑郁劑。目前雙相抑郁患者共病廣泛性焦慮障礙的研究相對缺乏，但現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為喹硫平、奧氮平等抗精神病藥對各種焦慮缺乏療效[19]，苯二氮卓類藥物雖能快速緩解焦慮，但因其成癮性特點(diǎn)不適合長期使用，因此，SSRI、SNRI類抗抑郁劑成為僅剩的選擇。目前帕羅西汀已被CINP2017指南推薦聯(lián)合情感穩(wěn)定劑治療伴有焦慮癥狀的雙相抑郁患者[19]。

強(qiáng)迫障礙是雙相障礙常見的共病，這種共病治療的難點(diǎn)在于，雙相障礙患者具有情感不穩(wěn)的特點(diǎn)，而治療強(qiáng)迫癥狀的高劑量抗抑郁劑可能誘發(fā)躁狂。現(xiàn)有研究尚未證明鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平對強(qiáng)迫癥狀有效，因此目前主要治療方法仍是在使用情感穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上，采用奧氮平與SSRI/氯丙咪嗪的聯(lián)合治療[20]。

3.2.2按需使用抗抑郁劑 除必須使用抗抑郁劑的患者外，多數(shù)患者應(yīng)結(jié)合其具體情況決定是否選擇抗抑郁劑。輕、中度抑郁的患者若僅用情感穩(wěn)定劑便可穩(wěn)定病情，則無須使用抗抑郁劑。中度抑郁患者如果不伴有躁狂癥狀，可在情感穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上每日中午進(jìn)行1h的光照[21]。重度抑郁的患者尤其是雙相I型抑郁患者可在情感穩(wěn)定劑使用的基礎(chǔ)上，合并轉(zhuǎn)躁率較低的安非他酮、曲唑酮、米氮平或SSRI類[17]。僅有難治型抑郁的患者方使用三環(huán)類等傳統(tǒng)抗抑郁劑。

3.2.3避免使用抗抑郁劑 抗抑郁劑除在短期內(nèi)引起躁狂，還可以在長期病程中使患者病情失穩(wěn)，導(dǎo)致發(fā)作次數(shù)增加或出現(xiàn)快速循環(huán)狀態(tài)。因此伴有2個(gè)以上躁狂核心癥狀的雙相抑郁患者一旦出現(xiàn)精神運(yùn)動興奮，應(yīng)立即停用抗抑郁劑。有抗抑郁劑致躁狂輕躁狂或混合發(fā)作史的患者應(yīng)避免使用抗抑郁劑。情感不穩(wěn)多次發(fā)作、有快速循環(huán)史的患者，以及躁狂或輕躁狂發(fā)作后立即轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)的患者應(yīng)避免使用抗抑郁劑[22-23]。首發(fā)表現(xiàn)為抑郁發(fā)作的患者，如果有雙相障礙家族史、早年發(fā)病、伴精神病性癥狀等高危因素，應(yīng)高度懷疑為雙相障礙患者并盡量避免使用抗抑郁劑，以減少對長期病程的影響。

4 小結(jié)

雙相抑郁的治療需要慎重對待，臨床醫(yī)生應(yīng)注意與抑郁癥、焦慮障礙、精神分裂癥的鑒別并做出正確診斷。藥物治療應(yīng)以情感穩(wěn)定劑為基礎(chǔ)，盡量避免或減少抗抑郁劑的使用。即使是重度抑郁患者及伴有嚴(yán)重強(qiáng)迫、慢性焦慮癥狀的患者，也應(yīng)優(yōu)先選擇轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)小的抗抑郁劑。具有情感不穩(wěn)定性的患者應(yīng)避免使用抗抑郁劑，以減少對整個(gè)病程的影響。

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