局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療的療效分析

何文靜，謝蘭，李寧蔚

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，成都610041

據(jù)報(bào)道，宮頸癌占女性惡性腫瘤的12%，病死率居所有女性惡性腫瘤的第4位[1-2]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年世界范圍內(nèi)有52.8萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，死亡人數(shù)為26.6萬(wàn)，其中87%的新發(fā)病例來(lái)自發(fā)展中國(guó)家[3]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）對(duì)宮頸癌進(jìn)行了臨床分期：早期宮頸癌（ⅠA～ⅠB1期），腫瘤直徑≤4 cm，未累及宮旁；局部晚期宮頸癌（ⅠB2～ⅡB期），腫瘤直徑＞4 cm，僅累及宮旁；晚期宮頸癌（ⅢA～ⅣB期），腫瘤侵犯盆腔其他臟器或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期宮頸癌通過(guò)根治性手術(shù)或放療后，患者5年總生存率可達(dá)70%，其中無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者達(dá)到80%～90%，而ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者多有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等復(fù)發(fā)高危因素，無(wú)論手術(shù)或者放療效果均不理想，其5年生存率僅為50%左右[4]。因此，如何提高局部晚期宮頸癌患者的療效是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。新輔助化療作為一種新的宮頸癌治療手段，其療效逐漸被人們肯定，尤其對(duì)于局部晚期宮頸癌，它可以縮小局部病灶，消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶，為根治手術(shù)創(chuàng)造條件[5-6]。本研究探討了新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效，旨在更好地指導(dǎo)臨床工作，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年3月至2014年2月于四川省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科接受治療的78例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者的臨床資料。依據(jù)2009年FIGO標(biāo)準(zhǔn)，由兩位有豐富經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤副主任及以上職稱的醫(yī)師共同確定臨床分期?；熐昂竽[瘤病灶的大小主要依靠婦科檢查以及CT/MRI檢查確定。根據(jù)治療方式的不同，將患者分為研究組（n=48）和對(duì)照組（n=30）。研究組患者新輔助化療后接受手術(shù)或者放療，對(duì)照組患者直接接受手術(shù)治療。研究組患者48例，年齡為25～60歲，平均（47.50±8.43）歲，中位年齡為37歲；化療前腫瘤直徑為（4.52±1.32）cm；病理類(lèi)型：鱗癌混合移行細(xì)胞癌1例，鱗癌47例；分化程度：高分化15例，中分化17例，低分化15例（1例鱗癌混合移行細(xì)胞癌除外）；FIGO分期：ⅠB2期5例，ⅡA2期6例，ⅡB期37例。對(duì)照組患者30例，年齡為30～69歲，平均（47.70±9.70）歲，中位年齡為45歲；化療前腫瘤直徑為（4.53±0.81）cm；病理類(lèi)型：均為鱗癌；分化程度：高分化5例，中分化10例，低分化15例；FIGO分期：ⅠB2期16例，ⅡA2期10例，ⅡB期4例。兩組患者的平均年齡、化療前腫瘤直徑、病理類(lèi)型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

研究組患者采用紫杉醇（135～175 mg/m2）+順鉑（70 mg/m2）化療，21 d為1個(gè)療程；或者紫杉醇（60 mg/m2）+順鉑（60 mg/m2），10 d為1個(gè)療程。治療1～3個(gè)療程，其中經(jīng)1個(gè)療程者6例，2個(gè)療程者38例，3個(gè)療程者4例。48例患者均采用全身靜脈滴注化療。新輔助化療結(jié)束后2～3周評(píng)估療效，根據(jù)療效決定下一步治療方式。療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[7]：完全緩解（CR），所有可見(jiàn)腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR），病灶直徑縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（SD），介于PR和疾病進(jìn)展（PD）之間；PD，病灶直徑增加20%以上。其中CR和PR為有效，SD和PD為無(wú)效。新輔助化療后有效或SD者于化療后2～3周行宮頸癌根治術(shù)，年齡＜45歲的鱗癌患者保留卵巢并行卵巢移位；新輔助化療后SD者行根治性放療。術(shù)后根據(jù)病理檢查結(jié)果決定是否行輔助性放化療。對(duì)照組患者直接行手術(shù)治療，手術(shù)方式和術(shù)后輔助化療方式同研究組。

1.3 隨訪

所有治療完成后定期隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪2年，此后每半年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、B超、CT、MRI及腫瘤標(biāo)志物、陰道斷端液基細(xì)胞學(xué)檢查等。隨訪截止時(shí)間為2017年5月，隨訪時(shí)間為3～6年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件-對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療近期療效評(píng)估

治療后研究組48例患者中，5例（10.42%）患者達(dá)到 CR，34例（70.83%）患者達(dá)到 PR，7例（14.58%）患者為SD，2例（4.17%）患者為PD，有效率為81.25%（39/48）。對(duì)于ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期宮頸癌患者，其有效率分別為80.00%（4/5）、100%（6/6）和78.38%（29/37），詳見(jiàn)表1。

表1 Ⅰ B 2、Ⅱ A 2、Ⅱ B期宮頸癌患者新輔助化療的療效

2.2 手術(shù)情況的比較

研究組中，45例患者于化療結(jié)束后接受手術(shù)治療，3例患者行根治性放療（2例患者為PD，1例患者為SD，但該患者拒絕手術(shù)而行放療）；接受手術(shù)治療的患者中，39例患者的腫瘤直徑縮小，宮旁浸潤(rùn)程度較治療前好轉(zhuǎn)，手術(shù)時(shí)分離組織松軟，降低了手術(shù)難度，提高了手術(shù)切除率。研究組和對(duì)照組患者的手術(shù)時(shí)間分別為（4.80±1.27）h和（4.59±1.17）h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.72，P＞0.05）；研究組患者的術(shù)中出血量為（802.32±355.56）ml，高于對(duì)照組的（653.44±265.89）ml，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.92，P＞0.05）。兩組患者的手術(shù)并發(fā)癥均較少，研究組中1例患者術(shù)后出現(xiàn)腸梗阻、敗血癥，對(duì)照組中3例患者術(shù)后出現(xiàn)腹壁切口愈合不良，1例患者出現(xiàn)輸尿管陰道瘺。

2.3 術(shù)后病理結(jié)果的比較

術(shù)后，研究組患者的淋巴脈管浸潤(rùn)率為24.44%（11/45），低于對(duì)照組的 40.00%（12/30），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 生存情況的比較

研究組和對(duì)照組患者的3年生存率分別為85.4%（41/48）和 73.3%（22/30），經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線

3 討論

局部晚期宮頸癌是指一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌，因其局部腫瘤體積較大、手術(shù)切除困難、術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是目前宮頸癌治療的難點(diǎn)之一，廣義上包括ⅠB2～ⅣA期宮頸癌，狹義指局部腫瘤直徑≥4 cm的宮頸癌[8]，本研究納入的病例包括ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期患者。目前，中國(guó)宮頸癌的發(fā)病率逐年上升，且年輕化趨勢(shì)特別明顯[9]，年輕患者希望在治療后能保留正常女性內(nèi)分泌功能和性功能。然而，局部晚期宮頸癌尤其是ⅡB期患者因病灶大、宮旁受累、手術(shù)困難失去手術(shù)機(jī)會(huì)而選擇行根治性放療，但放療引起的放射性直腸炎、膀胱炎和卵巢功能減退、陰道萎縮等并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者治療后的生活質(zhì)量。新輔助化療后手術(shù)能保留卵巢內(nèi)分泌功能和陰道性功能，少數(shù)患者還可以保留生育功能[10]，為年輕患者提供了另一種選擇。

1982年Frei[11]首先提出了新輔助化療，即在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放療前應(yīng)用的化療。自20世紀(jì)80年代開(kāi)始，新輔助化療逐漸應(yīng)用于局部晚期宮頸癌的治療，其療效顯著。Benedetti-Panici等[12]研究表明，ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行新輔助化療后的總生存率優(yōu)于單純放療者。Mousavia等[6]對(duì)19例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療后，79.0%的患者化療有效，其中10.5%的患者達(dá)到CR，68.5%的患者為PR。Ferrandina等[13]對(duì)75例ⅠB2～ⅣA期宮頸癌患者采取紫杉醇、表柔比星聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行新輔助化療，56.1%的患者化療有效，71.2%的患者化療后臨床分期降低并進(jìn)行了手術(shù)。本研究中，48例宮頸癌患者接受新輔助化療，有效率為81.25%，其中10.42%的患者達(dá)到CR，70.83%的患者為PR?；熎陂g多數(shù)患者僅出現(xiàn)輕中度化療不良反應(yīng)，所有患者經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)并按期手術(shù)。兩組患者的手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均無(wú)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。然而，仍有極少數(shù)患者對(duì)化療不敏感，行新輔助化療后疾病進(jìn)展，使最有效的治療方式延誤。隨著宮頸癌新輔助化療的廣泛應(yīng)用，預(yù)測(cè)新輔助化療敏感性的研究也不斷深入。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)增殖細(xì)胞核抗原、p53基因和環(huán)氧化酶-2等標(biāo)志物有望成為預(yù)測(cè)新輔助化療敏感性的指標(biāo)，指導(dǎo)新輔助化療更個(gè)體化的應(yīng)用[14-16]。

宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、脈管癌栓等術(shù)后病理高危因素影響宮頸癌患者的預(yù)后，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是極其重要的因素。Sardi等[17]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，ⅠB2期宮頸癌患者行新輔助化療后手術(shù)的5年總生存率（81%）較單純手術(shù)的患者（61%）明顯提高，這得益于新輔助化療可以提高手術(shù)切除率，并降低病理高危因素的發(fā)生率。一篇納入1784例ⅠB1～ⅡA期宮頸癌的Meta分析結(jié)果表明，新輔助化療能夠縮小腫瘤直徑，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，明顯減少術(shù)后輔助性放療的比例[18]。Yang等[19]的研究表明，與直接手術(shù)相比，新輔助化療雖不能提高總生存率，但能降低患者進(jìn)行術(shù)后輔助性治療的比例。本研究中，接受新輔助化療患者的淋巴脈管浸潤(rùn)率（24.44%）低于直接手術(shù)的患者（40.00%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與研究組ⅡB期患者（37例）遠(yuǎn)多于對(duì)照組（4例）有關(guān)。

綜上所述，新輔助化療治療宮頸癌安全有效，能縮小病灶，改善宮旁狀況，提供手術(shù)機(jī)會(huì)，且不增加手術(shù)難度和并發(fā)癥，對(duì)于中晚期宮頸癌患者較多、放療設(shè)備相對(duì)缺乏的西部不發(fā)達(dá)地區(qū)，新輔助化療后手術(shù)不失為同步放化療之外的又一種切實(shí)可行的治療措施。當(dāng)然，新輔助化療敏感性的預(yù)測(cè)及其遠(yuǎn)期療效有待更深入的大規(guī)模研究。

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