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    藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)及控制

    2018-07-07 03:18:22
    山東化工 2018年11期
    關(guān)鍵詞:藥品生產(chǎn)

    楊 軍

    (中石化上海工程有限公司,上海 200120)

    藥品是一種特殊的產(chǎn)品,用于預(yù)防、診斷和治療人們的各種疾病。因此藥品的質(zhì)量事關(guān)千百萬(wàn)人的生命安全與身體健康,必須完全符合法定標(biāo)準(zhǔn)而不能有任何的偏差。同時(shí)藥品必須具有安全性和有效性,必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用,符合其預(yù)定的用途。如果一個(gè)病人使用了不合格的藥品,或用錯(cuò)了藥品,就會(huì)對(duì)其身體健康產(chǎn)生影響,甚至對(duì)其生命安全造成重大威脅。

    藥品在生產(chǎn)過程中,會(huì)面臨眾多的影響質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素,典型的如污染、交叉污染、差錯(cuò)和混雜等。因此廠房設(shè)施必須具備基本的生產(chǎn)條件,以確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

    中國(guó)2010年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱:藥品GMP)對(duì)廠房設(shè)施提出了一系列基本的要求[1],如廠房設(shè)施應(yīng)能滿足藥品工藝和生產(chǎn)管理的要求,要最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生;廠房設(shè)計(jì)應(yīng)綜合考慮工藝流程、設(shè)備布置、空調(diào)系統(tǒng)的合理設(shè)置,生產(chǎn)環(huán)境的潔凈等級(jí)要符合藥品質(zhì)量要求;應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)的藥品特性、用途等,綜合考慮廠房設(shè)施的獨(dú)立、專用和共用的需求。要有合理的操作空間設(shè)計(jì)、壓差控制、送排風(fēng)措施等,以保證生產(chǎn)過程中的藥品質(zhì)量安全。

    藥品的生產(chǎn)可以有多種不同的生產(chǎn)方式,如獨(dú)立廠房,獨(dú)立生產(chǎn)區(qū),共用生產(chǎn)區(qū)專用設(shè)備,共用生產(chǎn)區(qū)共用設(shè)施等[2]。為避免污染與交叉污染,確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量,最有效的辦法是單一品種的獨(dú)立生產(chǎn)設(shè)施與設(shè)備,但這會(huì)耗費(fèi)大量的建設(shè)資源,帶來商業(yè)生產(chǎn)成本的極大提高,不具有普遍性和可持續(xù)性。因此對(duì)于不屬于高致敏性、高活性的產(chǎn)品而言,共線生產(chǎn)設(shè)施仍是目前醫(yī)藥工業(yè)的主流生產(chǎn)方式。在國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)頒布的“基準(zhǔn)指南第二冊(cè) '口服固體制劑'”(ISPE Baseline Vol.2 - Oral Solid Dosage)[3]中,這種生產(chǎn)方式,又稱為“多目的生產(chǎn)設(shè)施”(Multi-Purpose Facility),即不同的藥品在同一個(gè)生產(chǎn)設(shè)施內(nèi)同時(shí)生產(chǎn),人流和物流通道共用,生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施在做好清場(chǎng)和清潔驗(yàn)證的前提下可共用。因此這一生產(chǎn)方式的最大風(fēng)險(xiǎn),就是不同藥品之間以及同一藥品不同批次之間產(chǎn)生的交叉污染。

    交叉污染來自于生產(chǎn)過程中的物料粉塵的散發(fā),工藝設(shè)備、生產(chǎn)工器具和操作場(chǎng)所生產(chǎn)結(jié)束清潔后的殘留,操作人員在不同工序之間的生產(chǎn)活動(dòng),以及空氣的傳播等,是藥品生產(chǎn)過程中影響藥品質(zhì)量和安全的最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

    工程設(shè)計(jì)人員必須深入了解藥品的特性,加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)過程的認(rèn)知與了解,通過對(duì)共線生產(chǎn)過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別與判斷,確保質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可控,確保生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

    本文將以口服固體制劑(Oral Solid Dosage,OSD)生產(chǎn)設(shè)施的工程設(shè)計(jì)為例,根據(jù)藥品GMP的基本要求,對(duì)多品種OSD生產(chǎn)過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估,并采取可靠的技術(shù)措施,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)加以有效的控制。

    1 共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

    口服固體制劑是我們生活當(dāng)中最普遍使用的藥物劑型,包括片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑等。以常見的片劑/膠囊為例,其基本的制備工藝如圖1。

    這一生產(chǎn)過程屬于固體物料的物理加工過程。其最大特點(diǎn)在于間歇操作,每個(gè)生產(chǎn)工序均包含了固體物料的進(jìn)出料和上下游工序間物料的頻繁轉(zhuǎn)運(yùn),生產(chǎn)過程中不但容易產(chǎn)生物料的混雜與差錯(cuò),同時(shí)固體物料的加工和處理過程,本身亦會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵,通過空氣的擴(kuò)散而產(chǎn)生交叉污染。這是口服固體制劑操作過程中的最大風(fēng)險(xiǎn)所在。

    圖1 固體制劑生產(chǎn)工藝流程示意圖

    避免生產(chǎn)過程的交叉污染與混雜風(fēng)險(xiǎn),是口服固體制劑工程設(shè)計(jì)中需要重點(diǎn)考慮的問題。我國(guó)藥品GMP規(guī)定[1]:“不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作,除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能”(第一百八十八條)、“在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品;設(shè)置必要的氣鎖和排風(fēng);空氣潔凈度級(jí)別不同的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該有壓差控制;應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn);采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn);…”(第一百九十七條)。這些方法與措施,將指導(dǎo)我們?cè)诠こ淘O(shè)計(jì)中采取有效措施,控制藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

    2 共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的控制

    2.1 生產(chǎn)操作的密閉化

    基于口服固體制劑生產(chǎn)的固有特性,其加工工藝過程將不可避免的產(chǎn)生粉塵。因此必須從操作方法上加以改進(jìn),從源頭上對(duì)粉塵加以控制。

    傳統(tǒng)的口服固體制劑的生產(chǎn),由于工藝落后,裝備簡(jiǎn)陋,存在大量的開放式的手工操作,由此產(chǎn)生了大量粉塵的散發(fā)及擴(kuò)散。隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷進(jìn)步與制藥新工藝新裝備的不斷涌現(xiàn),固體制劑的許多操作工序都實(shí)現(xiàn)了密閉化。圖2所示為優(yōu)化后的口服固體制劑生產(chǎn)工藝流程圖,其中強(qiáng)化混合制粒+沸騰干燥的制粒連線設(shè)備取代了傳統(tǒng)的開放式的槽型混合機(jī)+搖擺式顆粒機(jī)的制粒方式;開放的孛薺式糖衣鍋被密閉操作的高效包衣機(jī)所替代。隨著手工加料被真空輸送系統(tǒng)(PTS)所替代,以及密閉周轉(zhuǎn)容器(BIN)的大量使用,使得口服固體制劑生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了密閉化的操作,減少了加工處理與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中粉塵的散發(fā)。

    在上述工藝過程中,粉塵散發(fā)最嚴(yán)重的原輔料的粉碎過篩和稱量操作均在下降式氣流柜(DOWNFLOW BOOTH)內(nèi)進(jìn)行,產(chǎn)生的粉塵被下沉氣流所壓制。加工處理后的粉體物料通過PTS系統(tǒng)加入強(qiáng)化混合制粒機(jī),制得的濕顆粒通過氣流輸送管道進(jìn)入沸騰干燥機(jī),干燥所得的顆粒經(jīng)密閉管道真空輸送至整粒機(jī)整粒后進(jìn)入周轉(zhuǎn)容器(BIN),混合后的容器本體經(jīng)液壓提升至壓片機(jī)加料斗加料,最后得到所需的片子。這樣實(shí)現(xiàn)了從“制粒-干燥-整粒-混合-壓片”這一過程的全密閉操作和轉(zhuǎn)運(yùn),物料通過PTS一次加入混合制粒機(jī),經(jīng)過密閉系統(tǒng)的一系列加工處理和轉(zhuǎn)運(yùn),最后得到成型的片子。另外對(duì)于包衣和內(nèi)包裝加料,亦采用了液壓提升加料的方法,這一方法有效的降低了物料處理和轉(zhuǎn)運(yùn)過程的粉塵散發(fā),減少了交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

    圖2 優(yōu)化口服固體制劑生產(chǎn)工藝流程圖

    Fig.2 Optimized OSD process flow diagram

    2.2 合理的空間設(shè)計(jì)

    由于口服固體制劑的間歇生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)過程中不同品種、同一品種不同規(guī)格的原輔料、中間品和成品等必須在上下游工序間頻繁的轉(zhuǎn)運(yùn),由此造成生產(chǎn)區(qū)域物料流線的往復(fù)與交叉,極易引起差錯(cuò)與混雜,因此一個(gè)合理的空間設(shè)計(jì)和物料流線安排非常重要。

    根據(jù)藥品GMP第一百八十八條:“不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作,除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能”[1]。因此在工程設(shè)計(jì)中,首先必須按照藥品GMP的要求,對(duì)每一個(gè)物料暴露的操作崗位都提供獨(dú)立的操作空間,避免在一個(gè)空間中同時(shí)進(jìn)行多個(gè)品種的生產(chǎn),以免引起交叉污染。同時(shí)必須注重空間設(shè)計(jì),避免因崗位的過度擁擠而產(chǎn)生差錯(cuò)和混雜。例如對(duì)于物料的前處理稱量區(qū)域,要提供足夠的空間,避免稱量前和稱量后物料的混雜。對(duì)于壓片崗位,要合理設(shè)計(jì)空間方便物料進(jìn)出的通暢。圖3、圖4分別為改進(jìn)的物料前處理稱量區(qū)域和壓片區(qū)域布置圖。

    圖3 物料前處理稱量區(qū)域布置圖 圖4 壓片區(qū)域布置圖

    Fig.3 Materials pre-treatment and weighing area layout Fig.4 Tableting area layout

    其次,對(duì)于不同的生產(chǎn)工序,要按照生產(chǎn)流程順序布置,盡量縮短物料的轉(zhuǎn)運(yùn)距離,避免大量固體物料轉(zhuǎn)運(yùn)路線的無(wú)效往返,減少交叉混雜的可能和不同操作之間的互相干擾,同時(shí)也可減少勞動(dòng)強(qiáng)度,提高生產(chǎn)效率。

    圖5 口服固體制劑模塊分區(qū)圖

    目前工程上普遍采取了模塊化的設(shè)計(jì)思路(又稱單元布置)[4],就是根據(jù)具體生產(chǎn)工藝流程,將同類的或相似的操作工序集中區(qū)塊布置,形成各種加工處理工序模塊。如圖5,對(duì)于口服固體制劑而言,可分為物料前處理(稱量)模塊、制粒干燥模塊、總混模塊、壓片、膠囊充填模塊、包衣模塊、內(nèi)外包裝模塊、物料中間儲(chǔ)存模塊以及器具清洗模塊。

    對(duì)單一的模塊而言,可根據(jù)物料特性和操作工藝,配置不同的工序與設(shè)備,例如對(duì)于制粒干燥工序而言,可根據(jù)物料處理工藝,分別采取(1)強(qiáng)化混合制粒+沸騰干燥;(2)強(qiáng)化混合制粒+烘箱干燥;(3)一步制粒干燥;(4)干法制粒等不同的制粒工藝;同時(shí)設(shè)備的批生產(chǎn)能力也可高低搭配,適用于不同批量和不同操作工藝的產(chǎn)品,以增加生產(chǎn)的靈活性。又如對(duì)于壓片崗位,可根據(jù)片子的重量、片子的幾何尺寸、批量的不同,靈活配置不同形式和產(chǎn)能的壓片機(jī),以適應(yīng)不同品種的生產(chǎn)需求。根據(jù)不同模塊的生產(chǎn)特點(diǎn),設(shè)置針對(duì)性的輔助措施,包括除塵系統(tǒng)、壓差控制、低濕系統(tǒng)、防爆排風(fēng)等。因此模塊化的設(shè)計(jì)思路,對(duì)于口服固體制劑多品種共線生產(chǎn)(特別是大批量生產(chǎn))而言,是一種較理想的工程解決方案,它可適應(yīng)不同品種、不同操作工藝、不同批量的生產(chǎn),得到廣泛的采用。

    口服固體制劑車間除了平面布置外,還可利用建筑的高差進(jìn)行垂直布置,利用重力輸送物料。例如在建筑的上層進(jìn)行原輔物料的預(yù)處理操作(如粉碎、過篩、稱量、制粒干燥、整粒等),在中間層進(jìn)行壓片、膠囊充填等操作、在下層進(jìn)行內(nèi)外包裝等操作(如圖6)。這種設(shè)計(jì)方案的特點(diǎn)是有效利用建筑空間,減少建筑占地面積,適用于建筑占地面積受限而產(chǎn)能需求較大的生產(chǎn)設(shè)施。

    圖6 口服固體制劑生產(chǎn)工序立體布置示意圖

    Fig.6 OSD vertical operation sketch

    2.3 有效的壓差控制

    2.3.1 合理的氣流組織與相對(duì)壓差

    為防止操作過程中的粉塵通過空氣擴(kuò)散至其他房間(崗位)而產(chǎn)生交叉污染,必須對(duì)空氣流向進(jìn)行控制。藥品GMP“基本要求”第五十三條規(guī)定:“產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施,防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔”[1]。

    圖7 物料前處理區(qū)壓差示意圖

    Fig.7 Different pressure sketch of OSD materials pre-treatment area

    圖8 壓片區(qū)壓差示意圖

    為確保操作間的潔凈度,凈化空調(diào)系統(tǒng)均采用頂送側(cè)下回的方式,使室內(nèi)空氣形成自上而下的運(yùn)動(dòng),限制室內(nèi)懸浮粒子的擴(kuò)散,同時(shí)也抑制了粉塵的飛揚(yáng)。此外還必須考慮操作者的站位與送風(fēng)/排風(fēng)口及產(chǎn)塵點(diǎn)的相互位置,避免操作者對(duì)產(chǎn)品造成污染,也避免粉塵沾污操作者從而隨操作者的移動(dòng)擴(kuò)散污染。

    相對(duì)壓差值的大小可根據(jù)粉塵散發(fā)的程度、操作的頻繁程度以及整個(gè)區(qū)域的風(fēng)量平衡和壓差梯度綜合考慮。藥品GMP“基本要求”第四十八條規(guī)定:“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。必要時(shí),相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。”[1]這里提到的“適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?,從工程角度而言?.5Pa的壓差即可有效控制相鄰房間的氣流方向,考慮到壓差測(cè)量?jī)x表的靈敏度和誤差,設(shè)計(jì)最小壓差值可取5Pa[4]。圖7所示為物料前處理區(qū)域模塊,保持粉碎、過篩等操作間與公共走道間最少5Pa的相對(duì)負(fù)壓,即可有效避免粉塵向外的擴(kuò)散。而對(duì)于壓片操作而言,保持壓片房間的相對(duì)負(fù)壓可避免室內(nèi)粉塵的擴(kuò)散(如圖8)。

    2.3.2 氣鎖與前室的運(yùn)用

    圖9 OSD前室示意圖

    Fig.9 OSD ante room skeches

    壓差是通過房間的送風(fēng)量與排風(fēng)量的差值而建立。當(dāng)房門開啟時(shí),會(huì)造成風(fēng)量差值的縮小。由于口服固體制劑生產(chǎn)的特點(diǎn),物料必須在不同的工序間頻繁轉(zhuǎn)運(yùn),相應(yīng)的操作間的門也會(huì)因頻繁的開閉造成壓差的短時(shí)間波動(dòng),當(dāng)開啟時(shí)間過長(zhǎng)則會(huì)造成壓差的消失,從而使得產(chǎn)塵操作間的粉塵往相鄰房間擴(kuò)散。為此需在進(jìn)入產(chǎn)塵操作崗位前設(shè)置前室,確保產(chǎn)塵操作間的壓差得到有效控制。

    另外前室的設(shè)置,可以針對(duì)每一個(gè)房間(專用前室),也可針對(duì)一個(gè)操作區(qū)域(共用前室),取決于操作過程的粉塵散發(fā)程度以及壓差控制措施的有效性。前者可徹底避免操作崗位之間的互相影響,但平面布置比較繁雜。而共用前室則可簡(jiǎn)化平面布置,方便生產(chǎn)操作,但操作間需設(shè)有風(fēng)量自動(dòng)平衡及壓差報(bào)警裝置,以對(duì)壓差的變化做出及時(shí)有效的反應(yīng)(如圖9)。

    2.3.3 優(yōu)化的風(fēng)量控制

    圖10 定風(fēng)量/變風(fēng)量控制示意圖

    由于產(chǎn)塵操作間的排風(fēng)(回風(fēng))含有多少不等的粉塵,長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行后,凈化空調(diào)系統(tǒng)的排風(fēng)過濾器阻力增大,風(fēng)量減小,原有的風(fēng)量平衡被破壞。部分設(shè)備(如烘箱的送排風(fēng)、壓片除塵系統(tǒng)的排風(fēng))的間歇運(yùn)行也會(huì)造成房間風(fēng)量的變化。為避免相對(duì)壓差受到影響,可采用如圖10所示的空調(diào)控制方式。其中操作房間的送風(fēng)通過定風(fēng)量閥門(CAV)保持恒定,以確保房間有一定的換氣次數(shù)。而回風(fēng)/排風(fēng)則設(shè)置變風(fēng)量閥門(VAV)控制。正常操作時(shí),除塵機(jī)開啟,排風(fēng)至室外。送風(fēng)/回風(fēng)/排風(fēng)保持風(fēng)量平衡,并維持原來的房間壓差。而當(dāng)操作結(jié)束,除塵風(fēng)量變小,此時(shí)通過傳感器測(cè)量房間風(fēng)量和壓差的變化情況,自動(dòng)調(diào)節(jié)回風(fēng)風(fēng)量,保持原有的風(fēng)量平衡,從而使壓差得到有效控制。

    2.3.4 高效的除塵設(shè)施

    由于生產(chǎn)過程伴隨有粉塵的散發(fā),雖然采取了密閉操作工藝,但還存在著粉塵的散發(fā),如粉碎過篩等。因此這些產(chǎn)塵崗位還需要設(shè)置高效除塵設(shè)施,將空氣中的粉塵捕集除去。

    圖11 除塵示意圖

    除塵系統(tǒng)可分為集中式和分散式兩種除塵方式(圖11a,b)。前者通過設(shè)置中央除塵機(jī)組,將各除塵點(diǎn)的粉塵高效除去。該方法的優(yōu)點(diǎn)是除塵效率高,排出的粉塵可集中回收處理,對(duì)環(huán)境和操作者影響小。而且除塵系統(tǒng)的排風(fēng)屬于空調(diào)系統(tǒng)的組成部分,系統(tǒng)風(fēng)量保持平衡,房間壓差波動(dòng)比較小。但該系統(tǒng)靈活性較差,一旦除塵點(diǎn)設(shè)定就比較難以更改,且隨空調(diào)系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行,能耗較大。而后者則針對(duì)各個(gè)產(chǎn)塵崗位設(shè)置分散式的獨(dú)立運(yùn)行的除塵機(jī)組,靈活性強(qiáng),可隨工藝設(shè)備的操作同步運(yùn)行。但由于除塵機(jī)組的排風(fēng)位于操作區(qū)域內(nèi),雖然不會(huì)影響風(fēng)量的平衡,但由于除塵機(jī)組的清理(更換過濾器)會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵,從而污染環(huán)境,因此對(duì)于分散式的單機(jī)除塵機(jī)組,目前均考慮將除塵機(jī)組放置在非潔凈區(qū),且通過管道直接排至室外。在這種情況下,因?yàn)槌龎m機(jī)組的間隙操作,會(huì)破壞操作間的風(fēng)量平衡。為此必須采取變風(fēng)量控制(VAV)系統(tǒng),以避免操作間的風(fēng)量和壓差產(chǎn)生波動(dòng)而使氣流組織受到影響,從而產(chǎn)生粉塵擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。

    3 總結(jié)

    藥品共線生產(chǎn)是目前制藥工業(yè)普遍采用的生產(chǎn)方式,它可使多個(gè)產(chǎn)品共用同一個(gè)生產(chǎn)區(qū)及其附屬設(shè)施,可降低建造和運(yùn)行成本,經(jīng)濟(jì)效益顯著。但由于多個(gè)品種在一個(gè)生產(chǎn)區(qū)內(nèi)同時(shí)生產(chǎn),而且各類藥品的品種、劑型、用途均不相同,因此對(duì)具體的操作環(huán)境、平面布置、附屬設(shè)施等有著各自不同的要求。但是GMP的要求是一致的,即必須防止生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、差錯(cuò)和混雜的發(fā)生。工程設(shè)計(jì)中必須始終貫徹這一 GMP原則,通過技術(shù)手段,最大限度的減少共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),保證藥品生產(chǎn)過程的安全可控,確保藥品的質(zhì)量符合要求,為社會(huì)的健康事業(yè)做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

    [1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令79號(hào).藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[EB/OL].(2011-01-17).http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.

    [2]住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部.GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范[S].北京:中國(guó)計(jì)劃出版社,2008.

    [3]ISPE Baseline Volume 2:Oral Solid Dosage Forms,2009.

    [4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南-廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011.

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