鈀催化一鍋法合成2-碘聯(lián)芳烴的研究

馬姣麗，金 烈，程輝成

(廣東石油化工學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，廣東 茂名 525000)

Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)是合成聯(lián)芳烴化合物的重要方法之一，在天然產(chǎn)物合成、藥物中間體化學(xué)及液晶材料等領(lǐng)域中發(fā)揮著重要作用[1-4]。鈀催化苯硼酸與鹵代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是合成聯(lián)芳烴化合物的重要方法，一直是有機(jī)合成化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[5]。 鹵代芳烴是一種十分常見的偶聯(lián)組分，通過過渡金屬催化反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)常見的C-C、C-N及C-O等化學(xué)鍵的轉(zhuǎn)化[6-10]。

2-碘代聯(lián)芳烴化合物是一種重要的有機(jī)合成中間體，可以發(fā)生反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)狀二芳基碘鹽、咔唑及聯(lián)亞苯芳烴等一系列有用的化合物，這些物質(zhì)在化工、醫(yī)藥及材料等領(lǐng)域有廣泛的用途[11-13]。我們成功開發(fā)了鈀催化芳基硼酸與2-碘苯胺發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，生成的2-氨基聯(lián)苯不用分離直接發(fā)生重氮化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為2-碘聯(lián)芳烴化合物。該方法無需磷配體的參與，催化劑的用量低至0.2%，合成產(chǎn)率進(jìn)一步提高，操作更加簡(jiǎn)單易行。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

熔點(diǎn)采用RD-II型顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定；核磁共振譜用Agilent400-MR型核磁共振儀(美國(guó)Agilent公司)測(cè)定，氘代氯仿作溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜用Agilent1100型氣質(zhì)聯(lián)用儀(美國(guó)Agilent 公司) (GC/MSD VL ESI)測(cè)定；紫外-可見吸收光譜用WFH-204B型手提式紫外分析儀測(cè)定；TLC用板為GF254(青島海洋化工有限公司)高效薄層層析硅膠板。催化劑醋酸鈀購買于J & K Scientific Ltd，實(shí)驗(yàn)所用其他試劑均購買于普通試劑公司。

1.2 合成步驟

圖1 2-碘聯(lián)芳烴的合成路線

Fig.1 Synthesis route of 2-iodine biaryl compounds

在250 mL三口瓶中加入2-碘苯胺攪拌溶液(10 mmol)、芳基硼酸(13 mmol)、碳酸鉀(25 mmol)和Pd(OAc)2(0.05 mmol, 0.5 mol %)，置換為氮?dú)?，然后加入丙酮和水的混合溶?0 mL(V∶V=1∶1)。在氬氣氛圍下回流反應(yīng)，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，旋出溶劑進(jìn)行回收。在上述粗產(chǎn)物2-氨基聯(lián)芳烴的三口瓶中，加入100 mL H2O的混合溶劑、5 mL濃鹽酸冷卻至0℃，緩慢滴加NaNO2(15 mmol)的水溶液20mL，冰水浴繼續(xù)攪拌反應(yīng)，30min后緩慢滴加KI(15 mmol)的水溶劑10 mL，30min后滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)60min，恢復(fù)室溫反應(yīng)過夜。乙酸乙酯萃取(3×60 mL)，無水MgSO4干燥，蒸出溶劑，進(jìn)行柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物2-碘聯(lián)芳烴，具體反應(yīng)過程見圖1。

2 結(jié)果與討論

表1 2-碘聯(lián)芳烴的合成

鄰氨基碘苯可以與苯硼酸發(fā)生偶聯(lián)，通過重氮化反應(yīng)得到2-碘聯(lián)芳烴化合物，產(chǎn)率為94% (Entry 1a)；當(dāng)苯硼酸的4位連有甲基、甲氧基時(shí)，能得到較高的產(chǎn)率，分別為94%和81%(Entry 1b-1c)。但當(dāng)苯硼酸的4位連有吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率稍微下降，如氯、三氟甲基、乙?；孜锂a(chǎn)率只有80%和62%(Entry 1d-1f)。但選用2-甲基苯硼酸作為底物時(shí)，產(chǎn)率只有71%(Entry 1g)，這可能與甲基的位阻效應(yīng)有關(guān)。當(dāng)3-甲基苯硼酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率為89%(Entry 1h)；此外，3-甲基苯硼酸及二取代的苯硼酸底物均可以順利反應(yīng)(Entry 1h-1i)；此外，我們也嘗試了4-甲基苯硼酸與取代的鄰氨基碘苯進(jìn)行反應(yīng)，也能得到不錯(cuò)的產(chǎn)率(Entry 1j-1k)。從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，鄰氨基碘苯與一系列取代的苯硼酸可以發(fā)生偶聯(lián)，通過重氮化反應(yīng)一鍋法制備2-碘聯(lián)芳烴化合物。

3 產(chǎn)品的表征

3.1 2-碘聯(lián)苯(1a)

無色油狀物，產(chǎn)率94%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 7.9，1.0 Hz，1H)，7.49～7.39 (m，4H)，7.39～7.31 (m，3H)，7.06 (ddd，J = 7.9，7.4，1.8 Hz，1H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 146.58，144.15，139.44，130.04，129.23，128.74，128.07，127.91，127.60，98.60；GC-MS：280。

3.2 2-碘-4'-甲基-1,1'-聯(lián)苯(1b)

白色固體，產(chǎn)率90%。1H NMR (400 MHz， CDCl3) δ 7.97 (d, J= 7.9 Hz，1H)，7.39 (dd，J= 7.5，0.9Hz，1H)，7.31 (dd，J= 7.6，1.6 Hz，1H)，7.26 (s，4H)，7.03 (td，J= 7.8，1.7 Hz，1H)，2.44 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 146.59，141.35，139.45，137.37，130.13，129.11，128.63，128.58，128.08，98.80，21.28；GC-MS：294。

3.3 2-碘-4'-甲氧基-1,1'-聯(lián)苯(1c)

白色固體，產(chǎn)率81%。熔點(diǎn)：48℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.95 (dd，J = 7.9，1.0 Hz，1H)，7.38 (td，J = 7.5，1.1 Hz，1H)，7.33～7.25 (m，3H)，7.01 (td，J = 7.8，1.8 Hz，1H)，6.98～6.94 (m，2H)，3.87 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 159.06，146.24，139.46，136.73，130.41，130.18，128.49，128.09，113.27，99.17，55.26. GC-MS：310。

3.4 2-碘-4'-氯-1,1'-聯(lián)苯(1d)

無色油狀物，產(chǎn)率84%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.96 (dd，J= 7.9，0.9 Hz，1H)，7.50～7.37 (m，3H)，7.37～7.25 (m，3H)，7.05 (td，J= 7.8，1.7 Hz，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 145.34，142.47，139.61，133.72，130.67，130.00，129.11，128.22，98.48，98.36；GC-MS：314。

3.5 2-碘-4'-三氟甲基-1,1'-聯(lián)苯(1e)

無色油狀物，產(chǎn)率80%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.98 (dd，J = 7.9，0.7 Hz，1H)，7.70 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.47 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.42 (td，J = 7.5，0.9 Hz，1H)，7.29 (dd，J = 7.6，1.6 Hz，1H)，7.08 (td，J = 7.7，1.6 Hz，1H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 147.48 (q，JC-F = 1.0 Hz)，145.18，139.67，129.90，129.76 (q，JC-F = 32.5 Hz)，129.70，129.39，128.27，124.97 (q，JC-F= 3.7 Hz)，124.16 (q，JC-F = 272.1 Hz)，97.80；GC-MS：294。

3.6 2-碘-4'-乙?；?1,1'-聯(lián)苯(1f)

淺黃色油狀物，產(chǎn)率62%，熔點(diǎn)：103 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.03 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.97 (dd，J = 8.0，0.9 Hz，1H)，7.49～7.37 (m，3H)，7.29 (dd，J = 7.6，1.6 Hz，1H)，7.07 (td，J = 7.8，1.7 Hz，1H)，2.66 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 197.70，148.71，145.49，139.66，136.19，129.83，129.61，129.33，128.24，128.08，97.72，26.69；GC-MS：322。

3.7 2-碘-2'-甲基-1,1'-聯(lián)苯(1g)

白色固體，產(chǎn)率71%，熔點(diǎn)： 39 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.94 (dd，J= 8.0，1.0 Hz，1H)，7.40 (td，J= 7.5，1.2 Hz，1H)，7.32 (td，J= 7.4，1.4Hz，1H)，7.30～7.25(m，2H)，7.22 (dd，J= 7.6，1.7 Hz，1H)，7.10～7.02(m，2H)，2.08 (s，3H);13C NMR (75 MHz，CDCl3) δ 20.1，100.1，125.6，128.0，128.1，128.7，129.2，129.7，129.9，135.7，138.9，144.4，146.8；GC-MS：294。

3.8 2-碘-3'-甲基-1,1'-聯(lián)苯(1h)

淺黃色油狀物，產(chǎn)率89%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.99 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.41 (t，J = 7.4 Hz，1H)，7.36 (dd，J =11.6，6.9 Hz，2H)，7.25 (d，J = 7.4 Hz，1H)，7.20 (s，2H)，7.06 (td，J = 7.8，1.1 Hz，1H)，2.46 (s，3H);13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 146.71，144.10，139.41，137.52，130.01，129.91，128.64，128.30，128.02，127.77，126.32，98.62，21.46；GC-MS：294。

3.9 2-碘-3',4'-二甲基-1,1'-聯(lián)苯(1i)

淺黃色油狀物，產(chǎn)率 72%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.98 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.40 (t，J = 7.4 Hz，1H)，7.33 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.23 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.16～7.13 (m，2H)，7.04 (t，J = 7.6 Hz，1H)，2.36 (d，J = 2.1 Hz，6H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 146.56，141.68，139.34，136.00，135.86，130.33，130.05，129.10，128.43，127.97，126.58，98.77，19.78，19.56；GC-MS：308。

3.10 2-碘-4-氯4'-甲基-1,1'-聯(lián)苯(1j)

白色固體，產(chǎn)率73%，熔點(diǎn): 59 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.96 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.41～7.32 (m，1H)，7.30～7.17 (m，5H)，2.44 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 145.12，140.19，138.64，137.73，133.34，130.50，129.00，128.74，128.25，98.67，21.28；GC-MS：328。

3.11 2-碘-4'，5-二甲基-1,1'-聯(lián)苯(1k)

白色固體，產(chǎn)率 83%，熔點(diǎn)73 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ 7.89 (d，J= 8.1 Hz，1H)，7.38～7.27 (m，4H)，7.21 (d，J= 1.8 Hz，1H)，6.92 (dd，J= 8.1，1.7 Hz，1H)，2.50 (s，3H)，2.40 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，CDCl3)δ 146.31，141.36，139.18，138.06，137.25，131.10，129.59，129.08，128.59，94.62，21.28，20.87；GC-MS：308。

4 結(jié)論

我們通過鈀催化芳基硼酸底物與鄰碘苯胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，偶聯(lián)產(chǎn)物不用分離直接進(jìn)行重氮化反應(yīng)一鍋法實(shí)現(xiàn)一系列2-碘聯(lián)芳烴化合物的合成。該方法以水和丙酮為溶劑，催化劑的用量低至0.2%，綠色環(huán)保，操作簡(jiǎn)單，這為我們進(jìn)行2-碘聯(lián)芳烴化合物的后續(xù)轉(zhuǎn)化研究提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

[1]Schneider N,Lowe D M,Sayle R A,et al. Big data from pharmaceutical patents: A computational analysis of medicinal chemists' bread and butter[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(9):4385-4402.

[2]Liu J,Lotesta S D,Sorensen E J.A concise synthesis of the molecular framework of pleuromutilin[J]. Chemical Communications,2011,47(5):1500-1502.

[3]Wu B,Liu Q,Sulikowski G A.Total synthesis of apoptolidinone[J].Angewandte Chemie International Edition,2004,43:6673-6675.

[4]Hanazawa T,Koyama A,Wada T,et al.Efficient convergent synthesis of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues by suzuki?miyaura coupling[J].Organic Letters,2003,5(4):523-525.

[5]Miyaura N,Suzuki A.Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds[J].Chemical Reviews,1995,95(7):2457-2483.

[6]Han F S.Transition-metal-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions: a remarkable advance from palladium to nickel catalysts[J].Chemical Society Reviews,2013,42(12):5270-5298.

[7]Wu X F,Anbarasan P,Neumann H,et al.From noble metal to nobel prize: palladium‐catalyzed coupling reactions as key methods in organic synthesis[J].Angewandte Chemie International Edition,2010,49(48):9047-9050.

[8]Suzuki A. Cross‐coupling reactions of organoboranes: An easy way to construct C-C bonds (nobel lecture)[J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(30):6722-6737.

[9]Hartwig J F.Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism[J].Angewandte Chemie International Edition,1998,37(15):2046-2067.

[10]Bhunia S,Pawar G G,Kumar S S,et al.Selected copper‐based reactions for C-N, C-O, C-S, and C-C bond formation[J]. Angewandte Chemie International Edition,2017,56(51): 16136-16179.

[11]Grushin V V.Cyclic diaryliodonium ions: old mysteries solved andnew applications envisaged[J].Chemical Society Reviews,2000,29:315-324.

[12]Chatterjee N,Goswami A.Synthesis and application of cyclic diaryliodonium salts: A platform for bifunctionalization in a single step[J]. European Journal of Organic Chemistry,2017(21):3023-3032.

[13]Jiang H,Zhang Y,Chen D,et al.An approach to tetraphenylenes via Pd-catalyzed C-H functionalization[J].Organic Letters,2016,18(9):2032-2035.