四例皮膚非結(jié)核分枝桿菌感染臨床分析

林雅燕 程波 陳麗紅 劉茁 紀(jì)明開

350004福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科［林雅燕（現(xiàn)在漳州市醫(yī)院皮膚科工作，363000）、程波、陳麗紅、劉茁、紀(jì)明開］

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）是除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群及麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，廣泛分布于土壤、水、灰塵等自然環(huán)境，也可在水管、填充材料及醫(yī)療器械設(shè)備中定植。作為環(huán)境來源的機(jī)會致病菌，越來越多的研究認(rèn)為，NTM是人類疾病的病原體。由于皮膚NTM感染的自覺癥狀輕，皮損多形以及NTM種類繁多，病原體培養(yǎng)困難，因此，臨床上常誤診或漏診。本文通過回顧分析4例NTM患者，分析其臨床特點及診療方案，為臨床診治提供參考。

一、臨床資料

1.病史：收集2013年1月至2015年12月期間福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科收治的4例皮膚NTM感染患者臨床資料。其中男3例，女1例；年齡4～48歲，平均33.3歲；病程2個月至1年。4例患者中學(xué)生1例，漁民1例，職員1例，農(nóng)民1例。居住在農(nóng)村3例，城鎮(zhèn)1例。3例患者發(fā)病前有局部外傷史，其中蚊蟲叮咬2例，擦傷、刺傷1例；1例日常做魚療SPA。4例既往均無傳染病、自身免疫性疾病史。

2.臨床表現(xiàn)：皮損形態(tài)多樣，紅斑、丘疹、膿皰2例，囊腫1例，潰瘍1例，多發(fā)結(jié)節(jié)4例，部分伴有膿性分泌物，部分結(jié)痂、瘢痕形成及色素沉著。皮損發(fā)生在面頸部1例（圖1A），上肢1例（圖1B），生殖器1例（圖1C），軀干部1例（圖1D），其中1例為單發(fā)皮損，3例為多發(fā)皮損。皮損大小不一，20 cm×15 cm至2 cm×1.5 cm。2例無明顯不適，1例伴輕微疼痛，1例輕度瘙癢。僅1例軀干部皮損患者伴雙側(cè)腹股溝數(shù)個淋巴結(jié)腫大，無明顯壓痛，伴發(fā)熱、雙下肢浮腫等全身癥狀。

3.皮損組織病理：3例患者各取1處皮損、1例取2處皮損行組織病理檢查。結(jié)果顯示，4例真皮深層均可見大量混合性炎癥細(xì)胞浸潤（圖2A），多為中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，并可見數(shù)量不等的多核巨細(xì)胞，均為感染性肉芽腫改變（圖2B）。4例組織切片PAS、抗酸染色均陰性。

4.實驗室檢查：3例患者血尿糞常規(guī)、肝腎功能等均正常；1例血中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率升高，血紅蛋白、白蛋白降低；1例腹部CT見下腹部及盆腔內(nèi)多發(fā)高代謝淋巴結(jié)；3例心電圖、胸片X線片及腹部B超等均無明顯異常。4例梅毒、艾滋病等感染指標(biāo)均陰性。4例患者多次皮損處分泌物細(xì)菌、真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性，多次組織塊（25℃、37℃）培養(yǎng)均未見致病菌生長。4例標(biāo)本行PCR擴(kuò)增均提示NTM陽性，1例標(biāo)本送外院行組織培養(yǎng)（改良羅氏培養(yǎng)基）提示膿腫分枝桿菌生長。

5.診斷：4例患者發(fā)病后首診分別誤診為濕疹、皮脂腺囊腫伴感染、尖銳濕疣、淋巴瘤等。在我院診治，最終均診斷為皮膚NTM感染。

6.治療與轉(zhuǎn)歸：4例患者予口服利福平0.15～0.45 g/d、克拉霉素0.5 g/d聯(lián)合抗感染治療，療程2～8個月。連續(xù)治療5周后，例1面頸部皮損明顯消退；8周后，例2上肢皮損者完全消退；11周后，例3生殖器皮損基本消退。例4經(jīng)二聯(lián)治療3個月后，據(jù)藥敏結(jié)果加用左氧氟沙星0.3 g/d繼續(xù)三聯(lián)治療，5個月后皮損大部分消退。4例均局部予濕敷，外用抗菌乳膏等。治療過程中定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、視力等各項指標(biāo)。2例治療后留有輕度色素沉著，1例皮損愈合后局部瘢痕形成。3例隨訪1年無復(fù)發(fā)，1例于隨訪8個月后復(fù)發(fā)，調(diào)整抗感染方案繼續(xù)治療，皮損無明顯好轉(zhuǎn)，后轉(zhuǎn)外院繼續(xù)治療。4例在治療過程中均未出現(xiàn)白細(xì)胞下降或肝酶升高等不良反應(yīng)。

圖1 4例患者皮損表現(xiàn) 1A：例1面頸部皮損；1B：例2雙上肢皮損；1C：例3男性生殖器的皮損；1D：例4下腹部及大腿根部的皮損圖2 皮損組織病理 真皮深層可見彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤，浸潤細(xì)胞主要為中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，可見多核巨細(xì)胞（2A：HE×40；2B：HE × 400）

二、討論

本文4例NTM患者皮損復(fù)雜多形，部位不同，自覺癥狀輕微，病情發(fā)展較慢，多次常規(guī)病原學(xué)檢查均陰性，組織病理均為感染性肉芽腫改變，曾誤診為濕疹、尖銳濕疣、皮脂腺囊腫及淋巴瘤等，修正診斷為皮膚NTM感染，經(jīng)利福平、克拉霉素聯(lián)合抗感染治療，療效顯著，進(jìn)一步驗證了診斷。

本病好發(fā)于中青年，NTM直接接種到皮膚軟組織而致?。?］。有研究表明，71.43%患者皮損出現(xiàn)前有局部皮膚破潰史，NTM由破損皮膚直接接種引起感染［2］。本文4例患者中，3例發(fā)病前有局部外傷史。33.33%患者有外科手術(shù)史，如隆胸、抽吸脂、微整形及文身等美容及移植手術(shù)等，可能與術(shù)后接觸污染NTM的水有關(guān)［3?4］。此外，隨著免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，人體對NTM的易感性大大增加。Ducharlet等和Baluch等［5?6］報道的多例嗜血分枝桿菌感染均與長期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑導(dǎo)致免疫功能低下相關(guān)。

迄今為止已發(fā)現(xiàn)NTM超過150種［7］，能引起人體致病的有30余種，最常見的是海分枝桿菌和膿腫分枝桿菌，其次是嗜血分枝桿菌、龜分枝桿菌。各類NTM的病原體毒性不同，感染后臨床表現(xiàn)差異較大。感染部位可局限于皮膚，也可累及肺部、淋巴結(jié)和骨骼等內(nèi)臟器官，甚至播散全身。本文4例中僅1例有發(fā)熱、頭暈等全身癥狀，且淋巴結(jié)受累，考慮與病原體毒性較強(qiáng)及患者抵抗力低下有關(guān)。本組病例皮損形態(tài)多樣，表現(xiàn)紅斑、丘疹、膿皰、囊腫、潰瘍、結(jié)節(jié)等，提示此類疾病具有復(fù)雜性與多形性的臨床特點。

尋找病原體是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。然而各種NTM的生物學(xué)特性各異，所需培養(yǎng)基類別、孵育溫度及生長條件各不同，只有提取到活菌才能培養(yǎng)成功，且部分NTM生長慢，培養(yǎng)周期長，費時費力，因此培養(yǎng)陽性率很低［8］。本文4例患者多次病原體常規(guī)培養(yǎng)均陰性，僅1例組織標(biāo)本送外院應(yīng)用改良羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)出膿腫分枝桿菌。皮膚NTM感染的組織病理變化多為真皮上皮樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的結(jié)核樣肉芽腫，伴有數(shù)量不等的中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及多核巨細(xì)胞浸潤。本文4例患者的組織病理特點均為炎性肉芽腫，與余力和金江等的結(jié)果相似［9?10］，為NTM感染的診斷提供線索。抗酸染色是最簡便、常用的輔助檢查，但不同NTM的抗酸性不同，結(jié)果往往也不盡人意。本文患者抗酸染色均陰性。此外，除了傳統(tǒng)的致病菌培養(yǎng)和組織學(xué)檢查外，還可通過分子生物學(xué)鑒定，如PCR測序、DNA芯片技術(shù)等檢測NTM。本文4例行PCR擴(kuò)增，NTM均陽性。因此，當(dāng)臨床懷疑NTM感染時，應(yīng)通過病原學(xué)、組織學(xué)和分子生物學(xué)等檢查綜合分析以便及時確診。

由于病原體培養(yǎng)困難，治療常無法根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇敏感抗生素。據(jù)美國胸科學(xué)會和美國感染性疾病學(xué)會聯(lián)合聲明，推薦聯(lián)用2種敏感藥物治療至皮疹消退后1～2個月［11］。海分枝桿菌對多種常見抗菌藥物，如利福平、乙胺丁醇、多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑及克拉霉素等均敏感，故藥敏試驗不需常規(guī)進(jìn)行。膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌均對大環(huán)內(nèi)酯類敏感，應(yīng)用克拉霉素治療可取得較好的療效。本文4例均用聯(lián)合化療，3例療效滿意，1例治療8個月后復(fù)發(fā)，考慮其病史較長，皮損范圍廣，伴有全身中毒癥狀，且累及淋巴結(jié)，病情較重，膿腫分枝桿菌對利福平、克拉霉素產(chǎn)生耐藥所致。因此，臨床診斷NTM感染而無藥敏試驗指導(dǎo)用藥時，可經(jīng)驗性選擇抗結(jié)核藥、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類聯(lián)合化療。

綜上所述，皮膚NTM感染的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者自覺癥狀輕微，病情發(fā)展較慢，組織病理改變?nèi)狈μ禺愋裕≡w培養(yǎng)困難，容易造成誤診和漏診。因此，臨床懷疑本病時，以病史為線索，結(jié)合臨床特點、病原學(xué)、組織學(xué)及分子生物學(xué)等綜合分析，必要時可行經(jīng)驗性治療進(jìn)一步驗證。

志謝 北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科張建中教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所王洪生教授在病原學(xué)診斷上提供的幫助與支持

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