308 nm準(zhǔn)分子激光與高能紫外線治療進展期局限型白癜風(fēng)療效評價

武海恩 劉永斌 單云輝 楊雅方 王瑩 馬天琪 秦朋崔亮 姚放 金春林 李鐵男

110003沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科

308 nm準(zhǔn)分子激光與高能紫外線是目前治療白癜風(fēng)較有效的光療方法［1］。本研究比較這兩種方法治療進展期局限型白癜風(fēng)的療效，并使用皮膚共聚焦顯微鏡（confocal laser scanning microscopy，CLSM）觀察治療前后皮損區(qū)表現(xiàn)，為臨床安全有效地使用這兩項技術(shù)治療進展期局限性白癜風(fēng)提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2014年1月至2016年10月于沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科確診的進展期局限型白癜風(fēng)患者60例203片皮損。進展期評定參考白癜風(fēng)進展期疾病活動度評分（vitiligo disease activity score，VIDA）［2］：近6周內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大＋4分，近3個月出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大＋3分，近6個月出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大＋2分，近1年出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大＋1分，至少穩(wěn)定1年0分，至少穩(wěn)定1年且有自發(fā)色素再生－1分。總分＞1分即為進展期，≥4分為快速進展期。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合局限型白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；VIDA分值2分或3分；年齡≥4歲；在相同解剖部位皮損數(shù)≥3片；皮損累計面積＜1%體表面積。排除標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者；局限型白癜風(fēng)以外的其他類型患者；紫外線照射禁忌證、嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、精神疾病者及妊娠期、哺乳期婦女等，治療前2個月及治療期間接受其他任何治療者；手足及肢端皮損。本研究通過沈陽市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：選取同一部位的1片皮損作為空白對照，另外≥2片皮損隨機進行光斑2.0 cm×2.0 cm 308 nm準(zhǔn)分子激光（美國PhotoMedex公司）與光斑1.9 cm×1.9 cm高能紫外線（美國Theralight公司）治療。治療前分別測量兩種設(shè)備最小紅斑量（MED），24 h后根據(jù)受試部位的紅斑反應(yīng)確定MED值，結(jié)合部位及MED值取得治療的起始劑量［4］。每周治療2次，總治療25次，每次治療增減劑量按照紅斑持續(xù)時間而定。308 nm準(zhǔn)分子激光：紅斑持續(xù)＜24 h，將治療能量提高25～50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)24～48 h，維持劑量進行下一次治療；紅斑持續(xù)49～60 h，治療能量降低25～50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)＞60 h或出現(xiàn)水皰、瘙癢、灼痛等癥狀，治療延期至紅斑、水皰或癥狀消退并在下一次治療時降低100 mJ/cm2［4］。高能紫外線：紅斑持續(xù)＜24 h，將治療能量提高20～40 mJ/cm2；紅斑持續(xù)24～48 h，維持劑量進行下一次治療；紅斑持續(xù)49～60 h，治療能量降低20～40 mJ/cm2；紅斑持續(xù)＞60 h或出現(xiàn)水皰、瘙癢、灼痛等癥狀，治療延期至紅斑、水皰或癥狀消退并在下一次治療時降低80～100 mJ/cm2。治療中遮蓋皮損周圍皮膚。

3.療效評價：治療前及每治療10次對患者進行復(fù)色評價并留取影像資料。按2014年版白癜風(fēng)診療共識［3］進行評價，皮損完全恢復(fù)正常膚色為痊愈；皮損復(fù)色≥50%為顯效（包括痊愈）；皮損部分消退或縮小為好轉(zhuǎn)（包括顯效）；皮損無復(fù)色或范圍擴大為無效。有效率=好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%，顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

治療前及第25次治療后1周時，對所有皮損行CLSM檢查。以皮損邊界線為掃描中心，分別對邊界線內(nèi)外0.75 cm內(nèi)及同部位遠(yuǎn)隔處正常皮膚進行掃描。單位掃描面積（500 μm × 500 μm）內(nèi)包括基底細(xì)胞層及真皮交界處，計為一處掃描位置。每個掃描部位隨機選取5處計數(shù)炎癥細(xì)胞，取平均值。皮損邊界線內(nèi)外0.75 cm內(nèi)炎癥細(xì)胞與同部位遠(yuǎn)隔處正常皮膚相比增加（或減少）數(shù)量≥5個，視為炎癥細(xì)胞數(shù)量增加（或減少）。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 16.0軟件，數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用秩和檢驗及卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況：48例患者完成試驗，男19例，女29例，年齡4～45（36.3±4.49）歲，病程1個月至1.5年；VIDA分值1～3分，其中2分26例，3分22例。共計169片皮損完成試驗，其中48片為空白對照，65片接受308 nm準(zhǔn)分子激光治療（激光組），56片接受高能紫外線治療（紫外線組）。

2.臨床療效：激光組顯效率（66.15%）顯著高于紫外線組（44.64%），χ2=8.28，P=0.004。見表1、圖1。激光組各部位顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.62，P＜0.01）；面頸部顯效率高于軀干和四肢（χ2=4.06、12.29，均P＜ 0.05），軀干部高于四肢（χ2=4.04，P＜0.05）。紫外線組各部位顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.00，P＜ 0.01）；面頸部顯效率高于軀干、四肢（χ2=4.56、10.62，均P＜ 0.05），軀干部高于四肢（χ2=4.54，P＜0.05）。激光組面頸部與軀干顯效率高于紫外線組（χ2=4.22、4.20，P＜0.05），2組間四肢顯效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.66，P=0.10）。見表1。

表1 308 nm準(zhǔn)分子激光與高能紫外線治療不同部位白癜風(fēng)的療效［片（%）］

圖1 進展期局限型白癜風(fēng)患者治療前后皮損表現(xiàn) 1A：治療前；1B：治療25次后1周。a為308 nm準(zhǔn)分子激光治療區(qū)，b為高能紫外線治療區(qū)，c為空白對照；治療后a區(qū)復(fù)色95%以上，b區(qū)復(fù)色約50%，c區(qū)未見顯著改變，僅皮損邊界較治療前清晰

3.不同VIDA積分組療效：激光組中2分組顯效率（76.47%）高于3分組（54.84%），χ2=3.92，P＜0.05；紫外線組中2分組顯效率（58.06%）高于3分組（32.00%），χ2=3.90，P＜0.05；激光組2分組、3分組顯效率均高于紫外線組對應(yīng)VIDA分組，χ2分別為4.94、3.87，P＜ 0.05。見表2。

4.CLSM檢查結(jié)果（圖2、表2）：121片皮損中，治療前僅皮損邊界線內(nèi)（a區(qū)）有炎癥細(xì)胞者39片（33.23%），皮損邊界線內(nèi)外（a區(qū)和b區(qū)）均有炎癥細(xì)胞者45片（37.19%），炎癥細(xì)胞總陽性率69.42%（84/121）；其中VIDA積分2分組陽性率（64.42%）低于3分組（75.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.34，P＜0.05）。僅皮損邊界線內(nèi)有炎癥細(xì)胞者，VIDA積分2分組炎癥細(xì)胞陽性率（36.92%）與3分組（26.79%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.19，P=0.24）；皮損邊界線內(nèi)外真表皮交界處均有炎癥細(xì)胞者，陽性率為37.19%，VIDA積分3分組炎癥細(xì)胞陽性率（48.21%）高于2分組（27.69%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.32，P=0.02）（表2）。

表2 308 nm準(zhǔn)分子激光與高能紫外線治療白癜風(fēng)療效及治療前后皮膚共聚焦顯微鏡觀察結(jié)果［片（%）］

圖2 腹部白癜風(fēng)皮損共聚焦顯微鏡（CLSM）檢查 2A：患者右腹部皮損；2B：CLSM鏡下皮損表現(xiàn)（3 000 μm ×3 000 μm）；2C：為2B右上角紅框圖像放大（500 μm×500 μm）。a區(qū)為皮損邊界線內(nèi)皮損區(qū)域，b區(qū)為皮損邊界線外正常皮膚區(qū)域。a區(qū)可見基底細(xì)胞層色素顯著減退，色素環(huán)不完整（黃色箭頭所示白色環(huán)），部分色素完全脫失（無色素環(huán)顯示），真表皮交界處大量炎癥細(xì)胞浸潤（藍(lán)色箭頭所示亮點）；b區(qū)可見基底細(xì)胞層色素含量尚可，色素環(huán)基本完整，真表皮交界處（色素環(huán)內(nèi)）大量炎癥細(xì)胞浸潤（藍(lán)色箭頭所示亮點）

39片僅邊界線內(nèi)有炎癥細(xì)胞增加的皮損治療后炎癥細(xì)胞全部消失。45片皮損邊界線內(nèi)外均有炎癥細(xì)胞的皮損13片2分組（72.22%）、18片3分組（66.67%）皮損邊界內(nèi)部炎癥細(xì)胞完全消失，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.39，P=0.70）；4片2分組（22.22%）、4片3分組（14.81%）皮損邊界線外炎癥細(xì)胞數(shù)量減退≥50%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.63，P=0.53）。48片空白對照皮損中炎癥細(xì)胞數(shù)量試驗前后無明顯改變。

5.不良反應(yīng)：主要為治療后治療部位的細(xì)小水皰及疼痛，發(fā)生率1.98%（57/2 872人次），水皰消退后無瘢痕。術(shù)后瘙癢、皮膚干燥發(fā)生率57.28%（1 645/2 872人次），外用保濕劑緩解，患者耐受性良好。

6.隨訪：隨訪3個月，所有痊愈皮損未見復(fù)發(fā)。48例患者中5例（10.42%）出現(xiàn)新發(fā)皮損，其中4例為VIDA 3分，占VIDA 3分組的18.18%。

討 論

對于進展期局限型白癜風(fēng)，VIDA積分＞3分者建議系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、中醫(yī)中藥、免疫調(diào)節(jié)劑等；≤3分患者，目前主要采用光療、外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等局部療法［3］。既往研究表明，對于病程在1年以內(nèi)且皮損面積不大于1%體表面積的進展期局限性白癜風(fēng)，單頻準(zhǔn)分子光療效良好，且VIDA積分2分組優(yōu)于3分組［5］。有研究顯示，308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)顯效率顯著高于高能紫外線，皮損達到顯效以上，高能中波紫外線的治療次數(shù)（16次）和累積劑量明顯多于308 nm準(zhǔn)分子激光（8次）［1］。本研究適當(dāng)增加了治療次數(shù)，連續(xù)治療25次后，308 nm準(zhǔn)分子激光治療組總顯效率（66.15%）高于高能紫外線治療組（44.64%），二者顯效率均優(yōu)于上述研究，與文獻報道［6］的治療次數(shù)越多療效越好相一致。對于各部位間的療效，面頸部＞軀干＞四肢，308 nm準(zhǔn)分子激光和中波高能紫外線治療組內(nèi)亦有相同結(jié)果，與既往研究結(jié)果一致［5］。

另外，本研究患者VIDA積分2分組總顯效率與總有效率均高于3分組，提示激光組療效顯著優(yōu)于紫外線組，療效與白癜風(fēng)進展期評分相關(guān)。這與以往關(guān)于進展期局限型白癜風(fēng)光療的專項研究結(jié)果總體趨勢一致［5］。

本研究通過CLSM對白癜風(fēng)皮損進行觀察發(fā)現(xiàn)，皮損內(nèi)有炎癥細(xì)胞出現(xiàn)或炎癥細(xì)胞較周圍遠(yuǎn)隔部位正常皮膚增多，且VIDA積分3分組的發(fā)生率高于2分組。皮損經(jīng)過治療后，上述炎癥細(xì)胞消失，提示治療對皮損內(nèi)的局部免疫狀況有影響，需進一步組織病理學(xué)檢查證實。

綜上，對于面積不超過1%體表面積的進展期局限型白癜風(fēng)，308 nm準(zhǔn)分子激光比高能紫外線更安全有效，療效與部位及疾病活動度有關(guān)。CLSM檢測進展期局限型白癜風(fēng)皮損真表皮交界處炎癥細(xì)胞可能成為疾病進展及療效評價的指標(biāo)，但仍需進一步大樣本隨機對照研究。

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