1 470 nm半導體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的療效評價

楊榮權 廖澤明 蔡勇

1湖北省荊門市第一人民醫(yī)院 448000 湖北荊門

我國膀胱腫瘤總體發(fā)病率為6.69/105[1]， 75%～85%為淺表性腫瘤[2]，且絕大多數(shù)為尿路上皮細胞癌。吡柔比星是半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，近年來，1 470 nm半導體激光聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌以其術中出血少、膀胱穿孔發(fā)生率低、遠期復發(fā)率低等優(yōu)勢逐漸替代TURBT聯(lián)合吡柔比星成為淺表性膀胱腫瘤的標準治療方案，但患者術后短期復發(fā)率并未得到明顯改善，是一直困擾臨床工作者的難題[3]。阿帕奇醌(Apaziquone, EO9)是一種新型絲裂霉素C吲哚苯醌類似物，臨床前期試驗中發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤細胞有抑制作用，且抑制作用強于多數(shù)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物[4]，這為治療淺表性膀胱癌提供了一種新的術后膀胱灌注藥物，也使得術后短期復發(fā)率的降低成為可能。本研究選取我院于2012年1月～2014年1月收治的112例初診淺表性膀胱癌患者隨機分為1 470 nm半導體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注方案和1 470 nm半導體激光聯(lián)合吡柔比星灌注方案進行臨床研究，比較兩種治療方案的療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標準：①經(jīng)組織或病理學確診尿路上皮癌，G1～G2期；②CT檢查示腫瘤僅侵及表層，無淋巴結轉移，均屬T1～T2期；③確診后初次治療，未經(jīng)手術、放療者；④ECOG體力狀況評分為0～2分；⑤心臟、肝腎功能無異常。排除標準：心腦血管病史，年齡大于70歲。阿帕奇醌膀胱灌注組(阿帕奇醌組)患者56例，年齡36～67歲，中位年齡61歲。吡柔比星灌注組(吡柔比星)患者56例，年齡42～66歲，中位年齡63歲。兩組患者性別、年齡、單發(fā)/多發(fā)、臨床分期等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表 1)。所有患者均已告知并簽訂知情同意書。

1.2 手術方法

本研究中應用國產(chǎn)1 470 nm半導體激光系統(tǒng)，最大輸出功率為150 W。術中采用腰硬聯(lián)合麻醉，患者取截石位，經(jīng)尿道置操作鏡，彩色電視顯像儀下可直觀觀察到腫瘤位置、大小、形態(tài)、數(shù)目。標記腫瘤周圍2 cm作為切除范圍，同時凝固供應腫瘤的大血管，以便減少術中出血。沖洗液應用生理鹽水，以充盈膀胱，沖洗壓力3.92～5.88 kPa(40～60 cm H2O)[5]。 采用150 W的能量激光對準切割范圍區(qū)域膀胱黏膜由淺入深進行接觸式汽化切割，直至切除部位膀胱壁肌纖維顯露，術后留置導尿管1～2 d。膀胱灌注化療方案為治療組患者給予阿帕奇醌40 mg，溶于40 ml無菌注射用水；吡柔比星灌注組給予吡柔比星(30 mg/50 ml)膀胱灌注，膀胱內(nèi)保留約30 min[6]。每周1次，持續(xù)8周，以后每月1次，持續(xù)10個月，共計18次?；熯^程中觀察患者有無尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀、血尿、膀胱痙攣、排尿困難等不良反應，除此之外每3個月行膀胱鏡檢查1次，定期行血、尿常規(guī)、泌尿系超聲及肝腎功能檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有資料應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，分析無復發(fā)生存時間采用Kaplan-Meier法，兩組間分析差異采用 Log-Rank 檢驗，檢驗水準均取α=0.05。

2 結果

2.1 療效比較

112例患者均隨訪至2017年1月，隨訪12～36個月，平均24個月。將阿帕奇醌組與吡柔比星組的1年復發(fā)率及累積復發(fā)率分別進行統(tǒng)計學檢驗，結果顯示阿帕奇醌組1年復發(fā)率低于吡柔比星組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.000,P=0.046)；阿帕奇醌組累積復發(fā)率低于吡柔比星組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.087，P=0.014)，詳見表2。

表1 兩組患者一般資料比較 n

表2 兩組復發(fā)率的比較 %(n)

2.2 兩組生存結果分析

阿帕奇醌組與吡柔比星組的腫瘤無復發(fā)生存時間分別為(30.06±2.38)個月和(23.42±4.05)個月，阿帕奇醌組腫瘤無復發(fā)生存時間高于吡柔比星組(Log-Rank 檢驗χ2=34.698，P<0.05)(圖 1)。

圖1 兩組患者的生存曲線

2.3 兩組不良反應比較

阿帕奇醌組與吡柔比星組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害、尿路狹窄及結石等不良反應發(fā)生。阿帕奇醌組有4例，吡柔比星組有1例有較為嚴重不良反應——膀胱穿孔發(fā)生(表3)。3討論

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其具有局部浸潤快、復發(fā)率高和遠處轉移廣泛的三大生物學重要特性，而腫瘤的大部分(75%～85%)在其初發(fā)階段為淺表性腫瘤，這也為腔內(nèi)微創(chuàng)手術提供了基礎，TURBT一直被認為是淺表性膀胱腫瘤外科治療的“金標準”，但因其是應用高頻電流切除膀胱腫瘤，較為依賴操作技術，故膀胱穿孔、大出血、損傷膀胱及周圍臟器、擴散腫瘤的機會較大[7]。

1 470 nm半導體激光可同時被水和血紅蛋白選擇性吸收，使得能量聚集在小范圍內(nèi)，只能到達病變組織下2～3 mm，因此，可精準、高效地進行病灶的汽化[8]。在液體環(huán)境中以接觸方式對軟組織進行汽化切割，能快速地切下軟組織，而深層組織中僅產(chǎn)生一個很薄(0.4～0.6 mm)的凝固帶。其優(yōu)點主要表現(xiàn)在以下方面：①1 470 nm 半導體激光在術中可高度精確地汽化、切割腫瘤組織，同時可將腫瘤基底整體切除，與TURBT相比，可獲得更為精確的腫瘤分期，為判斷腫瘤復發(fā)和預后提供了重要參考[9]。②半導體激光能量不會產(chǎn)生電磁場效應，與TURBT的高頻電流不同，在切除側壁腫瘤時，不會刺激閉孔神經(jīng)，從而影響手術操作，引起膀胱穿孔等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。在本次試驗中，112例接受激光治療的淺表性膀胱瘤患者術中均未發(fā)生閉孔神經(jīng)反射。③1 470 nm半導體激光在切除腫瘤時可于切割面上產(chǎn)生汽化凝固層，封閉腫瘤周圍的小血管和淋巴管，使得手術過程中的腫瘤轉移及種植概率降低，膀胱腫瘤的擴散的機會大大減少[10]。④TURBT對處理臨床上少見的膀胱前壁或頸口等區(qū)域的盲區(qū)腫瘤難度較大；而1 470 nm半導體激光可配合輸尿管軟鏡，通過可彎曲的彈性光纖傳送達到切割目的，同時避免了硬式膀胱鏡引起的不適。⑤1 470 nm半導體激光對合并膀胱結石的患者可給予激光碎石術。⑥1 470 nm半導體激光在切割過程中有良好的止血效果，術中及術后無明顯出血，手術操作幾乎在無血狀態(tài)下進行，解剖層次分明，損傷小且恢復快。⑦ 1 470 nm半導體激光要求相對較寬，對年老體弱、心肺功能差及有起搏器或心臟支架置入的患者均可進行手術。

吡柔比星是半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，1 470 nm半導體激光聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌以其術中出血少、膀胱穿孔發(fā)生率低、遠期復發(fā)率低等優(yōu)勢逐漸替代TURBT聯(lián)合吡柔比星成為淺表性膀胱腫瘤的標準治療方案，但對術后近期復發(fā)率無明顯積極作用，這種結果可能與吡柔比星的作用機制和藥代動力學特點有關[11]。

絲裂霉素C(mitomymin C, MMC)是傳統(tǒng)膀胱灌注治療中常用的化學藥物，阿帕齊醌是MMC吲哚苯醌類物，為無活性的前體藥，但其作用機制卻與MMC明顯不同，須經(jīng)過細胞內(nèi)的DT-黃遞酶才能激活[12]。DT-黃遞酶在膀胱腫瘤組織內(nèi)活性高于正常組織，故阿帕奇醌對膀胱癌有一定的靶向作用。有研究表明阿帕齊醌在體內(nèi)無血管組織中滲透性較差、半衰期短、消除快等理化性質和上述作用機制，使臨床前期試驗中發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤細胞有抑制作用，且抑制作用強于多數(shù)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，這為膀胱癌患者激光術后阿帕奇醌灌注化療提供了理論基礎，本研究將其用于膀胱灌注聯(lián)合1 470 nm半導體激光方案治療淺表性膀胱腫瘤，以期獲得該方案對腫瘤短期復發(fā)率的積極療效。

表3 兩組發(fā)生不良反應對比情況

該研究結果顯示，阿帕奇醌膀胱灌注組1年復發(fā)率(5.36%)顯著低于吡柔比星灌注組(19.64%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；阿帕奇醌膀胱灌注組36個月(8.93%)累計復發(fā)率顯著低于吡柔比星灌注組(26.79%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；結果提示1 470 nm半導體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的療效優(yōu)于激光聯(lián)合吡柔比星灌注療效。阿帕奇醌膀胱灌注組無復發(fā)生存時間(30.06±2.38)個月顯著高于吡柔比星灌注組(23.42±4.05)個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示激光治療聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療可推遲腫瘤的復發(fā)，并延長淺表性膀胱癌患者術后生存時間。這可能與兩類化療藥物作用機制不同有關，吡柔比星是一種半合成蒽環(huán)類藥物，可迅速穿透靶細胞的細胞膜，進入核內(nèi)抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA的復制和轉錄，影響癌細胞由有絲分裂G2期向M期過渡，達到殺死癌細胞的目的[13]。阿帕齊醌為MMC類似物，無活性前體，與MMC作用機制不同，需要經(jīng)DT-黃遞酶雙電子還原后，通過產(chǎn)生DNA單鏈斷裂和鏈間交聯(lián)，達到直接破壞腫瘤細胞DNA的目的[14]。不良反應方面，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，結果提示，與常規(guī)治療化療藥物比較，阿帕奇醌并不會增加不良反應的發(fā)生。術后灌注化療期間有5例患者出現(xiàn)較為嚴重的不良反應，主要表現(xiàn)為膀胱穿孔、膀胱出血、血尿及尿路刺激征。其中，膀胱穿孔被認為與阿帕奇醌本身無關[15]，可能與激光治療過程中汽化時間過長和操作不當有關。

綜上所述，1 470 nm半導體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的療效明顯優(yōu)于激光聯(lián)合吡柔比星，可提高治療效果和患者生存時間，同時不良反應耐受尚可。兩者聯(lián)用讓患者成為最大受益者的同時，將不良反應控制在臨床可接受范圍內(nèi)，為淺表性膀胱腫瘤的治療提供了一些可靠依據(jù)，使得患者得到最佳治療，但需要擴大樣本量進一步研究。

[參考文獻]

[1] 曹明麗,王淼,宋豐舉.天津市河西區(qū)膀胱癌流行現(xiàn)狀和趨勢分析.中華腫瘤防治雜志,2016,23(17):1138-1140,1148.

[2] 劉繼彥,成科.轉移性膀胱癌靶向免疫檢查點的治療進展.腫瘤預防與治療,2017,30(2):74-78.

[3] 郭佳,劉修恒,胡云飛,等.直出1470nm半導體激光膀胱腫瘤剜除術治療膀胱癌的療效及安全性研究.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2016,36(6):805-807.

[4] 李金洪,白云金.阿帕齊醌膀胱灌注治療和預防膀胱腫瘤復發(fā)的研究進展.現(xiàn)代泌尿外科雜志,2015,20(1):60-62.

[5] 周發(fā)友,章小毅,王允武,等.經(jīng)尿道1470納米半導體激光汽化術治療前列腺增生的療效分析.中國內(nèi)鏡雜志,2016,22(12):26-29.

[6] 羅松濤,王應洪,廖大忠,等.吡柔比星熱灌注聯(lián)合全身化療治療晚期膀胱癌的療效與安全性評價. 中國臨床藥理學雜志,2015,31(3):184-186.

[7] 樓小彬,周長春,王錦宏.TURBT術后聯(lián)合吡柔比星灌注治療膀胱癌的臨床療效及預后觀察.浙江創(chuàng)傷外科,2015,20(4):662-663.

[8] 張家興.1470nm半導體前列腺激光汽化術治療前列腺增生癥臨床療效分析.臨床合理用藥雜志,2016,9(13):44-45.

[8] 許佳佳,曹鳳宏,么安亮,等.經(jīng)尿道1470nm半導體激光汽化術治療良性前列腺增生癥.檢驗醫(yī)學與臨床,2016,13(11):1507-1508.

[9] 易文發(fā),曹會彥.1470nm半導體激光聯(lián)合膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的初步探討(附27例報告).臨床泌尿外科雜志,2015,30(9):783-785.

[10] 李功成,潘鐵軍,文瀚東,等.1470nm激光經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除療效觀察.臨床泌尿外科雜志,2017,32(4):264-266.

[11] 韓興濤,楊錦建,霍慶祥,等.電切術聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注對淺表性膀胱癌療效.中國內(nèi)鏡雜志,2015,21(5):494-497.

[12] 李金洪,張朝暉,員海超,等.非肌層浸潤性膀胱腫瘤膀胱灌注治療進展.華西醫(yī)學,2014,29(5):982-987.

[13] Caramés FM, De TR. The efficacy of Apaziquone in the treatment of bladder cancer. Expert Opin Pharmacother, 2017,18(16):1781-1788.

[14] 陳景林,蔡海鵬.經(jīng)尿道等離子雙極電切術治療膀胱腫瘤復發(fā)的臨床價值分析.中國實用醫(yī)藥,2017,12(10):87-88.

[15] 屠凡倬,沈周俊,王先進,等.淺表性膀胱癌電切術后不同膀胱化療方案的療效分析.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2012,32(2):193-196.