腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦圍生期及妊娠結局的影響

馬 玲，李 花，穆蘭芳，馬永萍，陳玉芬，殷文俏

(青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥為妊娠中、晚期產(chǎn)婦常見、高發(fā)、高復發(fā)婦科疾病。據(jù)我國流行病學資料顯示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥在我國妊娠期產(chǎn)婦中的發(fā)病率高達9.8%，且有逐年上升趨勢[1]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦臨床癥狀明顯，如皮膚瘙癢難耐、黃疸高發(fā)等，而在臨床生化指標上主要表現(xiàn)為膽汁酸異常升高而導致的肝功能指標異常[2-3]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥不僅給產(chǎn)婦身心健康帶來影響，而且也是產(chǎn)婦不良妊娠結局的重要影響因素[4]。因此，控制膽汁酸水平，緩解瘙癢癥狀及改善妊娠結局是當前妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床治療方案的最終目的。但由于妊娠期產(chǎn)婦具有眾多藥物禁忌，同時目前地塞米松、多烯磷脂酰膽堿等臨床常用藥物的療效欠佳[5]，故本研究觀察腺苷蛋氨酸在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的臨床療效及對產(chǎn)婦妊娠結局的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年6月至2016年12月本院婦產(chǎn)科收治的126例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦的臨床資料。納入標準：(1)均根據(jù)中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組《妊娠期肝內(nèi)膽汁游積癥診療指南(2015年版)》[6]診斷標準確診為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；(2)年齡小于35歲，孕周不少于27周；(3)受孕前無肝臟、膽道病史及妊娠期糖尿病、皮膚病、高血壓等疾??；(4)入組前均未進行相關藥物治療；(5)患者隨訪資料齊全，隨訪時間至少為產(chǎn)后3個月。排除標準：(1)排除多胎妊娠，子癇前期重度，以及中央性前置胎盤、疤痕子宮等嚴重并發(fā)癥；(2)排除肝臟、膽道病史及妊娠前期糖尿病、皮膚病、高血壓等。根據(jù)治療方式，將所有產(chǎn)婦分為常規(guī)治療組與腺苷蛋氨酸組。常規(guī)治療組58例，年齡23～34歲，平均(24.4±3.8)歲；孕周在28～37周，平均(30.4±3.9)周。腺苷蛋氨酸組68例，年齡22～33歲，平均(24.9±3.6)歲，孕周28～39周，平均(30.1±3.8)周。兩組產(chǎn)婦孕周、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情并簽訂知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 入院后囑所有孕婦注意休息，保證充值蛋白質(zhì)和熱量攝入，為保證睡眠充足，必要時于睡前給予鎮(zhèn)靜劑地西泮(山西昂生藥業(yè)有限公司；國藥準字：H14021559；每片25 mg)1片。常規(guī)治療組給予熊去氧膽酸膠囊(德國Losan Pharma GmbH公司；批號：0H005202；每片150 mg)，口服，每次300 mg，每天早中晚各1次，連續(xù)14 d。腺苷蛋氨酸組在常規(guī)治療組基礎上加用腺苷蛋氨酸(意大利雅培制藥；進口藥品證號：H20040384；每支50 mg)，肌內(nèi)注射，1支/次，每天1次，連續(xù)14 d。

1.2.2觀察指標 (1)生化指標檢測。兩組產(chǎn)婦治療前后均抽血2 mL，采用全自動生化分析儀(北京宏潤達)檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、膽紅素(TB)、總膽汁酸(TBA)、肝膽酸(DB)等生化指標，并記錄膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)、脫氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)、熊去氧膽酸(UDCA)等血清膽汁酸譜情況，以分析兩組產(chǎn)婦肝功能改善情況。(2)瘙癢程度評價[7]。兩組產(chǎn)婦治療后均進行瘙癢程度評價，評價標準：重度瘙癢，白晝持續(xù)性瘙癢；間斷性瘙癢，但間隔時間較短(平均5次/天以上)判為中度瘙癢；輕度瘙癢：陣發(fā)性瘙癢但間隔時間較長(平均不大于5次/天)；無瘙癢。(3)妊娠結局指標。產(chǎn)婦出院后3個月以電話方式隨訪，隨訪信息包括妊娠期早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、胎膜早破率、羊水過多率、產(chǎn)后出血率、泌尿系感染率、新生兒不良癥率等指標，統(tǒng)計由專職護士完成。

表1 兩組治療前后血清膽汁酸譜指標比較±s)

*：P<0.05，與同組治療前比較

表2 兩組治療前后肝功能生化指標比較±s)

注：**P<0.05，與同組治療前比較

2 結 果

2.1兩組治療前后血清膽汁酸譜比較 兩組妊娠期產(chǎn)婦治療后LCA、UDCA、CDCA、CA、DCA等血清膽汁酸譜指標與治療前比較均明顯降低，且治療后腺苷蛋氨酸組上述各指標水平明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后肝功能生化指標比較 兩組妊娠期產(chǎn)婦治療后ALT、AST、TB、TBA、DB等肝功能生化指標與治療前比較均明顯降低，且治療后腺苷蛋氨酸組上述各項指標水平明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療后瘙癢程度比較 治療后腺苷蛋氨酸組產(chǎn)婦瘙癢程度較常規(guī)治療組改善，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.998，P<0.05)，見表3。

2.4兩組妊娠結局指標比較 腺苷蛋氨酸組產(chǎn)婦的妊娠期早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、胎盤前置、胎膜早破、羊水過多、產(chǎn)后出血、泌尿系感染、妊娠期高血壓、新生兒不良癥的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組治療后瘙癢程度比較[n(%)]

3 討 論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥作為妊娠中、晚期產(chǎn)婦高發(fā)疾病，會給孕產(chǎn)婦及宮中胎兒發(fā)育帶來不良影響，從而威脅產(chǎn)婦身體健康及誘導不良妊娠結局[8]。當前妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因研究已經(jīng)基本明確，即產(chǎn)婦體內(nèi)雌激素分泌上升，導致肝內(nèi)膽汁酸代謝功能異常，使肝內(nèi)膽汁的流動受阻或回流，其中膽汁酸水平異常升高是導致宮中胎兒發(fā)育不良的主要原因[9-10]。雖然當前妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床治療藥物較多，如地塞米松、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等，但研究證實這些藥物的臨床療效欠佳，治療有效率在70%左右。鑒于腺苷蛋氨酸具有護肝、退黃及改善孕產(chǎn)婦宮內(nèi)環(huán)境的功效[11]。故本研究特觀察腺苷蛋氨酸在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的臨床療效及對產(chǎn)婦妊娠結局的影響，以期為臨床用藥提供參考。

腺苷蛋氨酸是一種蛋氨酸與三磷酸腺苷合成的化學藥劑，可與肝膽細胞膜磷脂產(chǎn)生甲基化反應，從而利于肝膽內(nèi)恢復細胞膜的流動，從而利于肝膽汁排泄[12]。研究表明，腺苷蛋氨酸與人體肝內(nèi)源性膽汁酸具有競爭性作用，當腺苷蛋氨酸達到10 mmol/L時，可以起到保護肝細胞，抑制膽汁分泌的作用[13]。瘙癢是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦的主要臨床表現(xiàn)，因此緩解瘙癢是臨床治療用藥的目標。本研究結果顯示，腺苷蛋氨酸組治療后無瘙癢率(88.24%)明顯高于常規(guī)治療組(46.55%)，輕度瘙癢率(10.00%vs.36.21%)、中度瘙癢率(3.33%vs.12.07%)、重度瘙癢率(0vs.5.17%)均明顯低于常規(guī)治療組，兩組瘙癢程度比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.998，P<0.05)，可見腺苷蛋氨酸可顯著改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦瘙癢癥狀，從而提升產(chǎn)婦妊娠期舒適度和生活質(zhì)量。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦肝膽內(nèi)膽汁酸的異常升高，是引起產(chǎn)婦肝功能ALT、AST、TB、TBA、DB等指標異常及LCA、UDCA、CDCA、CA、DCA等血清膽汁酸譜指標異常的主要原因，因此有效控制肝功能生化指標是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床治療的又一用藥方向[14-15]。本研究結果證實，腺苷蛋氨酸組產(chǎn)婦治療后的肝功能指標(ALT、AST、TB、TBA、DB)異常及血清膽汁酸譜指標(LCA、UDCA、CDCA、CA、DCA)水平均低于常規(guī)治療組(P<0.05)，可見腺苷蛋氨酸的應用可有效改善產(chǎn)婦肝功能及血清膽汁酸譜指標，從而使產(chǎn)婦肝內(nèi)膽汁淤積癥得到緩解。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥給妊娠結局帶來的負面影響已經(jīng)被臨床研究證實，故早期針對性解除產(chǎn)婦的膽汁淤積，可以有效改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦妊娠結局[16-17]。本研究結果顯示，應用腺苷蛋氨酸治療的產(chǎn)婦其妊期早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、胎膜早破、羊水過多、產(chǎn)后出血、泌尿感染及新生兒不良癥的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)，可見腺苷蛋氨酸的應用可有效改善產(chǎn)婦不良妊娠結局。

綜上所述，腺苷蛋氨酸在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦治療中的療效確切，在緩解產(chǎn)婦瘙癢癥狀，改善肝功能，改善妊娠結局等方面具有顯著的作用，但本研究樣本量較小，期待今后有更多的深入研究。

[1]古航，胡電．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2003，38(2)：121-124．

[2]GABZDVL E M，SCHLAGER J M．Intrahepatic cholestasis of pregnancy:a critical clinical review[J]．J Perinat Neonatal Nurs，2015，29(1)：41-50．

[3]ERLINGER S．Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy:good,but can do better[J]．Clin Res Hepatol Gastroenterol，2013，37(2)：117-118．

[4]丁依玲，付霞霏．妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥胎兒總膽汁酸濃度與腎上腺皮質(zhì)功能變化的關系[J]．中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志，2005，8(3)：168-170．

[5]王曉東，彭冰，姚強，等．妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥1210例圍生結局分析[J]．中華醫(yī)學雜志，2006，86(7)：446-449．

[6]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組．妊娠期肝內(nèi)膽汁游積癥診療指南(2015)[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50(7)：481-485．

[7]DOLINSKY B M，ZELIG C M，PAONESSA D J，et al．Effect of taurocholic acid on fetoplacental arterial pressures in a dual perfusion placental cotyledon model:a novel approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]．J Reprod Med，2014，59(7/8)： 367-370.

[8]OZKAN S，CEVLAN Y，OZKAN O V，et al．Review of a challenging clinical issue:intrahepaticcholestasis of pregnancy[J]．World J Gastroenterol，2015，21(23)：7134-7141．

[9]JOSHI D，JAMES A，QUAGLIA A，et al．Liver disease in pregnancy[J]．Lancet，2010，375(9714)：594-605．

[10]HALIBASIC E，CLAUDEL T，TRAUNER M．Bile acid transporters and regulatory nuclear receptors in the liver and beyond[J]．J Hepatol，2013，58(1)：155-168．

[11]JOUTSINIEMI T，TIMONEN S，LEINO R，et al．Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy:a randomized controlled trial[J]．Arch Gynecol Obstet，2014，289(3)：541-547.

[12]張莉，李曉麗，蘭遠霞．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血液流變學、凝血功能和細胞因子的變化及臨床意義[J]．海南醫(yī)學院學報，2015，21(8)：1088-1090.

[13]王玥，趙曉杰．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥及其不良結局的發(fā)病機制研究進展[J]．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2015，24(2)：155-157.

[14]LULEV L，SCHUMACHER A，MULLA M J，et al．Low molecular weight heparin modulates maternal immune response in pregnant women and mice with thrombophilia[J]．American J Reprod Immunol，2015，73(5)：417-427．

[15]LARSON S P，KOVILAM O，AGRAWAL D K．Immunological basis in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]．Expert Rev Clin Immunol，2016，12(1)：39-48.

[16]BROUWERS L，KOSTER M P，PAGE-CHRISTIAENS G C，et al．Intrahepatic cholestasis of pregnancy:maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J]．Am J Obstet Gynecol，2015，212(1)：1-7．

[17]KRETSCHY D，GROEGER M，ZINKL D A，et al．High-throughput flow injection analysis of labeled peptides in cellular samples-ICP-MS analysis versus fluorescence based detection[J]．Int J Mass Spectrom，2011，307(1/3)： 105-111.