不同臨床特征的支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮水平比較

徐欽星 堵鈞偉 凌曉波 陸楊飛

呼出氣一氧化氮檢測(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是近年發(fā)展起來的一項無創(chuàng)、安全、簡單、快捷、重復(fù)性好的氣道炎癥檢測技術(shù)。無論是國內(nèi)的指南，還是哮喘管理和預(yù)防的全球策略(GINA)，都認(rèn)為FeNO是一種氣道嗜酸性粒細胞炎癥相關(guān)性的生物標(biāo)志物，有助于哮喘的診斷、評估及治療，已逐漸在臨床上推廣應(yīng)用[1]。但目前國內(nèi)對于哮喘患者FeNO水平的影響因素探討相對較少，本實驗旨在比較不同臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異，探討年齡、性別、吸煙、體型以及合并過敏性疾病等諸多因素對哮喘患者呼出氣一氧化氮水平的影響。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年3月至2016年3月在杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院就診的支氣管哮喘患者資料，最終納入實驗的共161例哮喘患者，其中男性65例，女性96例，年齡19～69歲，平均(44.44±13.36)歲，其中≥50歲55例，<50歲106例；咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma, CVA)34例，典型哮喘127例；有吸煙史的46例，1年內(nèi)有吸煙的36例，其中檢查前1周內(nèi)仍有吸煙的25例；服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)藥物的有28例；體重指數(shù)(body mass index, BMI)≥28 kg/m2的有19例。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲至70歲之間，性別不限；②支氣管激發(fā)試驗陽性(FEV1下降20%)或支氣管舒張試驗陽性(FEV1增加12%以上，且FEV1增加絕對值>200 ml)；③胸部CT檢查未見明顯異常；④4周內(nèi)未使用過激素或局部吸入激素；⑤近期無合并呼吸道感染病史，或近期有合并呼吸道感染病史但目前已經(jīng)治愈。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①不能配合肺功能檢查，不能掌握NO測定儀的使用方法；②合并其他慢性腎病、慢性心衰等疾病史。

三、研究方法

1. FeNO測定： 采用呼出氣NO測定儀(NIOX MINO)，按照2011年ATS頒布的FeNO臨床應(yīng)用指南[2]中的檢測方法進行測定。受試者一般采取坐位，安靜休息5 min后，盡量呼氣排空肺部氣體，然后用嘴緊含一氧化氮測定儀的口器(含過濾器/濾菌口器)，用力吸氣達肺總量(total lung volume, TLC)，以恒定的流速50 ml/s(±5%)平穩(wěn)、緩慢呼氣10 s, 檢測結(jié)果以ppb表示。注意事項：①FeNO的測量應(yīng)在室內(nèi)進行，室內(nèi)環(huán)境空氣中NO濃度會影響檢測結(jié)果(要求環(huán)境空氣中NO含量<5 ppb)；②測試過程中吸氣及呼氣應(yīng)連續(xù)進行，不可屏氣及停頓。

2. 誘導(dǎo)痰細胞學(xué)檢查： 根據(jù)2009年我國頒布的《咳嗽的診斷與治療指南》[3]中高滲鹽水誘導(dǎo)痰檢測方法進行。

3. 肺功能監(jiān)測： 采用康訊肺功能檢測儀(GANSHORN，德國)進行檢測，選取FEV1占預(yù)計值%、FEV1/FVC的百分比作為主要評價指標(biāo)。并進行支氣管激發(fā)或支氣管擴張試驗。

4. 血清總IgE測定: 采用UniCap 100系統(tǒng)(瑞典Pharmacia公司)進行測定。

5. 血常規(guī)測定: 采用希森美康XT-2000i(日本SYSMEX公司)全自動血常規(guī)檢測儀。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

1. 一般資料: 本實驗共入組161例哮喘患者，合并過敏性鼻炎的40例，合并過敏性皮炎的12例，近1月內(nèi)有過上呼吸道感染史的36例；所有患者完成血IgE(215.12±69.65 KU/L)、血嗜酸粒細胞百分比(6.76±2.95%)檢查，其中IgE≥200 KU/L有83例，血嗜酸粒細胞百分比≥5%有108例。66例患者進行了誘導(dǎo)痰細胞計數(shù)檢查，誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞百分比為(17.13±11.67)%，其中誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞百分比≥10%的46例。

2. 不同臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異比較: 有吸煙史的哮喘患者FeNO水平(62.82±26.54 ppb)高于無吸煙患者(60.40±22.35 ppb)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但1周內(nèi)吸煙的哮喘患者FeNO水平(50.60±24.43 ppb)顯著低于1周內(nèi)沒有吸煙的患者(63.18±23.26 ppb)，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；合并過敏性皮炎的哮喘患者FeNO水平顯著高于沒有合并過敏性皮炎的患者(P<0.05)；血EOS%≥5%的哮喘患者FeNO水平顯著高于血EOS%<5%的患者(P<0.05)；IgE≥200 KU/L的哮喘患者FeNO水平顯著高于IgE<200 KU/L的患者(P<0.05)；誘導(dǎo)痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平顯著高于痰EOS%<10%的哮喘患者(P<0.01)；在所有哮喘患者中，男性哮喘患者(64.92±25.58 ppb)與女性哮喘患者(58.72±22.32 ppb)的FeNO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是在115例不吸煙的哮喘患者中，男性哮喘患者FeNO水平顯著高于女性哮喘患者，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。典型哮喘患者FeNO水平(62.32±23.24 ppb)高于CVA患者(57.12±25.75 ppb)，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不同年齡、BMI、ACEI藥物服用史、呼吸道感染史等臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 不同臨床特征的哮喘者FeNO水平差異比較

三、哮喘患者FeNO水平與血嗜酸粒細胞百分比、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞百分比相關(guān)性分析

哮喘患者FeNO水平與血嗜酸粒細胞百分比存在正相關(guān)(r=0.504，P<0.01，見圖1)。哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞百分比正相關(guān)(r=0.792，P<0.01，見圖2)。哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞百分比的相關(guān)程度高于FeNO水平與血嗜酸粒細胞百分比的相關(guān)程度。

討 論

自1991年Gustafsson等[4]首次報道FeNO應(yīng)用于氣道疾病以來，F(xiàn)eNO作為一個與氣道嗜酸性粒細胞炎癥相關(guān)的指標(biāo)逐漸應(yīng)用于臨床[3,5]，特別是在哮喘的診斷、激素敏感性的預(yù)測、哮喘患者的個性化管理等均具有重要臨床意義[6-7]。本實驗結(jié)果顯示哮喘患者FeNO水平與血嗜酸性粒細胞百分比、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞百分比均存在強相關(guān)性，而與血嗜酸性粒細胞相比，F(xiàn)eNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞計數(shù)的相關(guān)程度更為明顯。此外血嗜酸性粒細胞百分比≥5%的哮喘患者FeNO水平顯著高于血嗜酸性粒細胞百分比<5%的患者，誘導(dǎo)痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平顯著高于EOS%<10%的哮喘患者。由此可見FeNO是一種能準(zhǔn)確反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥水平的標(biāo)志物。

圖1 哮喘患者FeNO水平與血嗜酸性粒細胞百分比的相關(guān)分析

圖2 哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞百分比的相關(guān)分析

FeNO水平的影響因素很多，如遺傳、年齡、性別、過敏狀態(tài)、吸煙以及飲食等[8-9]。Mahut等[10]研究證實吸煙能使哮喘患者的FeNO水平下降，且下降幅度與日吸煙量有關(guān)?；谏鲜鱿嚓P(guān)報告，本實驗進一步論證了哮喘患者FeNO水平與戒煙時間的關(guān)系。結(jié)果顯示1年內(nèi)吸煙的哮喘患者與1年內(nèi)無吸煙的哮喘患者FeNO水平差異不大，但是1周內(nèi)吸煙的哮喘患者FeNO水平顯著低于1周內(nèi)沒有吸煙的患者，這表明短時間內(nèi)吸煙行為會顯著降低哮喘患者FeNO水平，戒煙時間越短對FeNO影響越大，因此我們建議在進行FeNO檢測前至少應(yīng)戒煙1周以上，以免影響檢測的準(zhǔn)確性。此外本實驗分析了性別差異對FeNO的影響，結(jié)果顯示男性與女性哮喘患者的FeNO水平差異不大，但考慮到吸煙患者以男性居多，進一步分析了無吸煙史的哮喘患者FeNO值，發(fā)現(xiàn)男性不吸煙患者FeNO水平顯著高于女性不吸煙患者，這表明性別也是影響FeNO水平的一個獨立因素，這與以往文獻報道相符[11]。

過敏性鼻炎和過敏性皮炎都是變態(tài)反應(yīng)性疾病，可伴有外周血嗜酸性粒細胞增多，與嗜酸性粒細胞炎癥反應(yīng)有一定關(guān)系。在本文中，合并上述過敏性疾病的哮喘患者FeNO水平顯著高于單純哮喘患者，可見合并過敏性疾病可影響患者FeNO水平。有文獻報道變應(yīng)性體質(zhì)接觸過敏原后可短時間升高FeNO水平[12]，單純過敏性鼻炎等變應(yīng)性疾病也能使FeNO水平升高[13]。哮喘合并如過敏性鼻炎、過敏性皮炎、蕁麻疹等變應(yīng)性疾病較為常見，因此在臨床應(yīng)用FeNO對哮喘患者個體化治療時應(yīng)充分考慮這些干擾因素，以免過度估測患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性。ACEI和CVA是兩個引起慢性咳嗽的常見病因[3]，本研究首次分析了ACEI藥物對哮喘患者FeNO水平的影響，結(jié)果顯示服用ACEI哮喘患者與未服藥患者FeNO水平基本一致，可見服用ACEI不會影響哮喘患者的FeNO水平，因此在臨床檢測FeNO前無需停用ACEI藥物。

2014年，葡萄牙的一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)[14]，6～14歲的健康兒童伴隨著生長發(fā)育FeNO水平呈線性增加，而后進入相對平穩(wěn)期，直到男性在59歲以及女性在45歲后出現(xiàn)拐點，F(xiàn)eNO水平再次隨著年齡的增長呈線性增加，一直可持續(xù)至80歲。Bilun等[15]分析了416例成人哮喘患者FeNO值，發(fā)現(xiàn)≥60歲以上哮喘患者的FeNO水平(20.4±12.5 ppb)顯著低于60歲以下的患者(33.2±29.5 ppb)，并認(rèn)為年齡是影響FeNO水平的一個獨立因素。本研究以50歲為分界點，結(jié)果顯示50歲以上(包括50歲)哮喘患者與50歲以下患者FeNO水平無統(tǒng)計學(xué)差異。本文樣本主要來源于門診，年齡集中在40～60歲之間，以50歲為分界點造成兩組實際年齡差距相差不大，可能無法客觀反映年齡差異對哮喘患者FeNO影響。目前BMI與FeNO的關(guān)系尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為BMI與肺容積以及氣道表面積相關(guān)，而后兩者可直接影響FeNO水平[16]。本實驗提示BMI≥28 kg/m2的肥胖哮喘患者FeNO水平高于BMI<28 kg/m2的患者，但因肥胖患者樣本樣較小，兩者差異缺乏統(tǒng)計學(xué)意義。

總之，F(xiàn)eNO是一個有潛力的評價哮喘患者氣道炎癥強度的指標(biāo)，但是在臨床應(yīng)用于哮喘個體化治療中，應(yīng)正確認(rèn)識性別、吸煙、變應(yīng)性體質(zhì)、體型等諸多因素對FeNO水平的影響。

參 考 文 獻

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