厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱治療老年晚期食管癌的療效分析

食管癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,近年來發(fā)病率持續(xù)上升。據(jù)調(diào)查顯示[1],全球每年約20萬人死于食管癌,而我國是食管癌的高發(fā)地區(qū),約占全世界食管癌總?cè)藬?shù)的一半以上。老年人由于免疫力低下,對化療耐受性低,因此如何盡量延長老年晚期食管癌病人的生命和改善生活質(zhì)量是我們一直關(guān)注的焦點(diǎn)。我院應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱治療老年晚期食管癌，取得較好效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2012年12月至2015年2月期間96例老年晚期食管癌病人,按入院時間分為觀察組和對照組,每組48例。觀察組男31例,女17例;年齡60～84歲,平均(72±12)歲;發(fā)生于頸段食管部位28例,胸段食管部位20例;初治9例,復(fù)治39例;鱗癌40例,腺癌8例;TNM分期:ⅢB期29例,Ⅳ期19例。對照組男28例,女20例;年齡60～82歲,平均(71±11)歲;發(fā)生于頸段食管部位24例,胸段食管部位24例;初治8例,復(fù)治40例;鱗癌38例,腺癌10例;TNM分期:ⅢB期31例,Ⅳ期17例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病人均經(jīng)病理組織學(xué)和影像學(xué)、實驗室檢查確診為食管癌晚期,且無法行手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,在影像檢查中腫瘤病灶直徑>1 cm[2];(2)年齡>60歲,且Karnofsky腫瘤病人體力狀況(KPS)評分>60分,預(yù)計生存期限>3個月。本研究經(jīng)病人及家屬同意,且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1個月內(nèi)有放療或靶向治療史;(2)存在放、化療禁忌證者;(3)食道存在完全性梗阻者;(4)有器官移植史;(5)合并嚴(yán)重組織器官病變者;(6)精神、神經(jīng)障礙不能配合治療者。

1.2 治療方法 2組病人均予以紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶化療,治療前12 h和6 h分別囑病人口服地塞米松10 mg,并于治療前60 min予以苯海拉明20 mg,肌注。第1天予以紫杉醇(南開允公藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20067037)注射液135 mg/m2+500 mL氯化鈉溶液靜滴3 h,用藥前12 h和用藥當(dāng)日分別予以病人等滲葡萄糖溶液2000 mL,靜滴,同時予以氯化鉀、甘露醇和呋塞米利尿治療,使尿量維持在2500 mL左右。于治療開始后第1～3天予以順鉑氯化鈉注射液80 mg/m2靜滴2 h(貴州漢方制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020272),5-氟尿嘧啶(遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051137)500 mg/m2+500 mL氯化鈉溶液靜滴8 h。以上藥物治療21 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程(共6周)。對照組在此基礎(chǔ)上予以長春瑞濱(長春遠(yuǎn)大國奧制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20041927)25 mg/m2+100 mL氯化鈉溶液靜滴,于治療后第1天開始,1次/周,療程6周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上再予以厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20120060)口服,150 mg/次,1次/d,療程6周。

1.3 療效分析 臨床效果采用世界衛(wèi)生組織實體瘤近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[3]:(1)目標(biāo)病灶完全消失,臨床癥狀徹底緩解,4周內(nèi)無復(fù)發(fā)為完全緩解;(2)腫塊長徑縮小超過30%,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),維持時間超過4周為部分緩解;(3)腫塊長徑縮小不足30%或增長不超過20%,臨床癥狀稍有好轉(zhuǎn)或無變化為穩(wěn)定;(4)有一個或多個腫塊長徑繼續(xù)增長超過入院時20%或出現(xiàn)新病灶,臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或進(jìn)行性加重為進(jìn)展。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)×100%。于治療前和治療后分別對病人進(jìn)行KPS評分評估[4],滿分100分,包括10項,分?jǐn)?shù)越高,健康狀況越好,生活質(zhì)量越高。

1.4 檢測指標(biāo) 分別于治療前和治療2個療程后晨起抽取腹外周靜脈血,離心后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測[5]血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α(MIP-3α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9),采用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤標(biāo)志物,包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原15-3(CA15-3)和糖類抗原19-9(CA19-9)。采用流式細(xì)胞法檢測淋巴細(xì)胞免疫功能指標(biāo)[6],包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.5 隨訪 出院后通過電話、短信、微信和郵箱形式對所有病人進(jìn)行隨訪,第1年每3個月隨訪一次,第2年每6個月隨訪一次。記錄2組1年和2年生存率。不良反應(yīng)包括血液毒性、氣管炎、食管狹窄、放射性食管炎。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床效果比較 觀察組治療后總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組治療后臨床效果比較(n,%,n=48)

2.2 治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 2組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于治療前,且觀察組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于對照組治療后,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 治療前后免疫功能比較 治療后,觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

表3 2組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

2.4 治療前后KPS評分、VEGF和CRP比較 與治療前相比,2組治療后KPS評分均顯著升高,VEGF和CRP水平均顯著降低,且觀察組治療后KPS評分高于對照組,VEGF、CRP水平低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

2.5 治療前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比較 觀察組治療后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于對照組,2組治療后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

2.6 治療后不良反應(yīng)、1年生存率和2年生存率比較 觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,1年生存率和2年生存率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

3 討論

近年來,隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展,人們生活水平不斷提高,而工作、生活壓力也持續(xù)上升,不規(guī)律飲食習(xí)慣、環(huán)境污染等原因?qū)е率彻馨┌l(fā)病率逐年增長。另外,老年人群隨著年齡的增長,機(jī)體防御能力下

表4 2組治療前后KPS評分、VEGF和CRP比較

表5 2組治療前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比較

表6 2組治療后不良反應(yīng)、1年和2年生存率比較(n,%,n=48)

降,導(dǎo)致老年人群疾病發(fā)病率較高,嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。食管癌早期大多無明顯臨床癥狀,當(dāng)機(jī)體發(fā)生不適就診時多數(shù)已發(fā)展至中晚期,錯過手術(shù)治療的最佳時機(jī),藥物治療現(xiàn)已成為中晚期食管癌病人重要的治療方法。5-氟尿嘧啶多與紫杉醇和順鉑聯(lián)合應(yīng)用作為化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但長期臨床發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率較高,且復(fù)發(fā)后再次有效治療方案少,嚴(yán)重影響治療預(yù)后[7]。長春瑞濱為新型的植物類抗癌藥物,其在藥效上與紫杉醇相似,能結(jié)合微管蛋白并抑制其聚解,繼而抑制癌細(xì)胞分裂[8]。但臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),其雖能在一定程度提高臨床療效,但不良反應(yīng)發(fā)生率較高,以血液毒性和放射性食管炎居多,嚴(yán)重影響治療結(jié)果。厄洛替尼為一種跨膜糖蛋白的表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,通過抑制多種合成激酶通路和癌細(xì)胞損傷后修復(fù),阻止EGFR信號傳導(dǎo)磷酸化,降低癌細(xì)胞增殖速度,提高化療后癌細(xì)胞死亡率,增強(qiáng)腫瘤消滅作用,同時,還能夠有效抑制新生血管形成,降低癌細(xì)胞侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性;其與化療藥物合用能夠有效增強(qiáng)各藥物對癌細(xì)胞的敏感性,癌細(xì)胞死亡率明顯升高,還可一定程度上緩解以上藥物應(yīng)用后所出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng),安全性更高[9-11]。

腫瘤標(biāo)志物是診斷腫瘤和評估治療效果的重要指標(biāo),其水平變化反映了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的全過程,其操作簡便、快速和價格低廉等優(yōu)勢被病人廣泛認(rèn)可。CEA、CA125、CA15-3和CA19-9是目前臨床較常見的食管癌腫瘤標(biāo)志物[12],正常人或良性腫瘤病人機(jī)體內(nèi)水平非常低,一旦發(fā)生腫瘤,其水平顯著升高[13]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9值均低于治療前,且觀察組明顯低于對照組,表明2種治療方法均能夠有效降低老年晚期食管癌病人腫瘤標(biāo)志物水平,且厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱組效果更明顯,可能與聯(lián)合用藥可有效抑制順鉑耐藥細(xì)胞株以及與5-氟尿嘧啶的協(xié)同作用有關(guān)。

VEGF可有效促進(jìn)血管形成和腫瘤細(xì)胞增殖,在惡性腫瘤機(jī)體中呈高表達(dá)狀態(tài)[14]。CRP是當(dāng)機(jī)體遭受損傷或感染時所合成的急性非特異性免疫反應(yīng)蛋白,在惡性腫瘤病人體內(nèi)保持高表達(dá)狀態(tài),是治療過程中療效評估的重要指標(biāo)之一[15]。MIP-3α可有效加快腫瘤細(xì)胞生長,增強(qiáng)其侵襲作用。MMP-2和MMP-9在腫瘤細(xì)胞中呈異常高表達(dá)狀態(tài),水平越高,腫瘤惡性程度越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示,2組KPS評分均高于治療前,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9均低于治療前,且觀察組治療后KPS評分高于對照組,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于對照組,表明2種治療方法均能夠有效降低VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平,提高病人生活質(zhì)量和自理能力,但厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱抗癌效果更具優(yōu)勢,可加速癌細(xì)胞凋亡,改善機(jī)體炎性微環(huán)境,緩解腫瘤細(xì)胞對周圍組織的降解,有效抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤。

國內(nèi)外多項研究證實[16],腫瘤形成、發(fā)展的過程中,可產(chǎn)生或分泌可溶性因子,誘導(dǎo)CD8+產(chǎn)生,抑制CD4+形成和成熟,CD3+、CD4+水平下降,CD8+升高,造成CD4+/CD8+比值下降。本研究顯示,2組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于治療前,CD8+低于治療前,且聯(lián)合用藥效果更為明顯,表明厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱能夠有效增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能。

臨床療效是評估整個治療過程的最重要的部分,且用藥治療過程中極易產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)等不良現(xiàn)象,甚至被迫停止治療,因此,有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率對治療的最終臨床效果具有重要意義。治療后存活時間是評價治療療效的最直接體現(xiàn),延長存活時間是晚期老年惡性腫瘤病人的主要目標(biāo)。從上述結(jié)果可見,觀察組治療后總有效率高于對照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,1年生存率和2年生存率高于對照組,表明厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱臨床效果更明顯,不良反應(yīng)少,安全性高,且存活率更高。

綜上所述,厄洛替尼聯(lián)合長春瑞濱治療老年晚期食管癌臨床效果更好,可降低腫瘤標(biāo)志物水平,提高免疫力,緩解機(jī)體炎性反應(yīng),改善健康狀況,安全性高,病人存活時間更久,抗癌作用強(qiáng),預(yù)后更好,推薦臨床廣泛應(yīng)用。

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